已有臨床研究來(lái)看,，對(duì)于ER陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療,，三個(gè)AI，雙膦酸鹽,、地諾單抗的晚期臨床試驗(yàn)均未得到OS差異,，有OS差異的臨床研究均來(lái)自于氟維司群，包括CONFIRM研究,、FIRST研究和SWOG0226研究,。因此CBCS和CSCO等權(quán)威指南均推薦氟維司群是晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的1類選擇。 目前絕經(jīng)后HR+晚期乳腺癌治療可以聯(lián)合的靶向藥物包括：CDK4/6抑制劑,、PI3K抑制劑和mTOR抑制劑 從CDK4/6抑制劑對(duì)絕經(jīng)后HR+晚期BC一線研究來(lái)看,，目前尚無(wú)CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群和聯(lián)合AI的頭對(duì)頭比較，AI和氟維司群均可以聯(lián)合CDK4/6抑制劑,，也均被NCCN指南推薦為1類選擇。 CDK4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,，通過(guò)與cyclin D形成復(fù)合物,，磷酸化Rb，釋放E2F,，從而能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期（G1期）進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期（S1期）,。在ER+乳腺癌中,，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號(hào)的關(guān)鍵下游靶標(biāo),。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性,，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，就能阻斷癌細(xì)胞增殖,，也就抑制了乳腺癌的生長(zhǎng),。
（綠色CDK4/6i聯(lián)合AI，紅色CDK4/6i聯(lián)合Ful） palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS 達(dá)24.8 月，相比來(lái)曲唑?qū)φ战M延長(zhǎng)10.3個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比為0.58,， P＜0.0001） ,。（PALOMA-1在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽II期臨床研究中，證實(shí)在來(lái)曲唑的基礎(chǔ)上加用Palbociclib一線治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者,，安全性可耐受,，且顯著改善PFS ，據(jù)此獲得了FDA的加速審批,。PALOMA-2為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照,、雙盲的III期研究，以驗(yàn)證PALOMA-1的結(jié)果） 入組的是內(nèi)分泌治療中或后進(jìn)展的絕經(jīng)前,、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展（包括AI/TAM）,，包括正在輔助內(nèi)分泌治療,，停止治療＜12個(gè)進(jìn)展，或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段內(nèi)分泌治療過(guò)程中進(jìn)展,。（原發(fā)或繼發(fā)耐藥）二線治療,。Palbociclib+fulvestrant VS fulvestrant = mPFS 11.2 vs 4.6 個(gè)月，OS 34.9 VS 28個(gè)月（P＞0.05）,。既往內(nèi)分泌敏感亞組,，OS延長(zhǎng)10個(gè)月（P＜0.05）。 基于III期研究PALOMA-3的結(jié)果,，FDA批準(zhǔn)了哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于既往接受內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療 ribociclib與來(lái)曲唑聯(lián)合一線治療的中位PFS未達(dá)到，而來(lái)曲唑?qū)φ战M為14.7個(gè)月,，聯(lián)合治療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低44%（風(fēng)險(xiǎn)比為0.556,， P=0.0000329）是繼PALOMA2后CDK4/6抑制劑在HR+/HER2－晚期絕經(jīng)后乳腺癌治療領(lǐng)域的又一扛鼎之作，顛覆了過(guò)去數(shù)十年間HR+/HER2－晚期絕經(jīng)后乳腺癌單一內(nèi)分泌治療的陳舊模式,，鞏固了CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療HR+/HER2－晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者中的一線治療地位,。 一線和二線的絕經(jīng)后HR+HER2-晚期乳腺癌患者,，總?cè)巳褐?span>Ribociclib聯(lián)合氟維司群組PFS優(yōu)于單藥組；20.5月vs12.8月,；HR=0.593（0.480-0.732）,。從既往內(nèi)分泌治療亞組的PFS結(jié)果看，一線治療患者氟維司群?jiǎn)嗡幗MPFS達(dá)18.3月,，而聯(lián)合組PFS未達(dá)到,，HR=0.577（0.415-0.802）。早期復(fù)發(fā)的亞組中,，中位PFS從對(duì)照組的9.1個(gè)月提高到試驗(yàn)組的14.6個(gè)月,，相比單藥PFS延長(zhǎng)5.5個(gè)月。 這是首項(xiàng)證實(shí)CDK4/6抑制劑+氟維司群用于既往未接受內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌患者或完成既往（新）輔助內(nèi)分泌治療>12個(gè)月后復(fù)發(fā)患者有效的研究,。本研究涵蓋了一線和二線治療,。因此有必要將內(nèi)分泌治療“一線”“二線”的概念和“內(nèi)分泌治療耐藥”的概念做個(gè)回顧，以免記憶混亂,。“一線”：是針對(duì)完成（新）輔助內(nèi)分泌治療>12個(gè)月后復(fù)發(fā)或新發(fā)晚期/轉(zhuǎn)移性疾?。ㄎ唇邮芗韧鶅?nèi)分泌治療）。“二線”：是針對(duì)（新）輔助內(nèi)分泌治療期間或完成治療12個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā),，或完成（新）輔助內(nèi)分泌治療>12個(gè)月后復(fù)發(fā)且經(jīng)一線內(nèi)分泌治療（抗雌激素/AI）后進(jìn)展,，或初始診斷晚期乳腺癌且經(jīng)一線內(nèi)分泌治療（抗雌激素/AI）后進(jìn)展“原發(fā)內(nèi)分泌耐藥”：輔助＜2年復(fù)發(fā)，或晚期一線治療＜6個(gè)月進(jìn)展,；“繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥”：輔助＞2年且停藥后＜1年復(fù)發(fā),，或晚期一線治療＞6個(gè)月進(jìn)展。 絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期HR+/HER2-晚期乳腺癌中顯示,，ribociclib 聯(lián)合他莫昔芬或AI 加戈舍瑞林的中位PFS達(dá)23.8個(gè)月,，而他莫昔芬或AI加戈舍瑞林對(duì)照組僅為13.0 個(gè)月 Kisqali? 是唯一一種在與他莫昔芬聯(lián)合用藥時(shí)出現(xiàn)療效的 CDK4/6 抑制劑（中位無(wú)進(jìn)展生存期為 22.1 vs 11.0個(gè)月）；Kisqali? 聯(lián)合芳香化酶抑制劑可增加 14個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期（中位無(wú)進(jìn)展生存期為 27.5 vs 13.8個(gè)月） 同時(shí)納入絕經(jīng)前及絕經(jīng)后乳腺癌患者,，入組患者為既往接受（新）輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束＜12個(gè)月進(jìn)展，或一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展后未行化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（即原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥患者）,。Abemaciclib組患者的中位PFS為16.4個(gè)月,，安慰劑組的為9.3個(gè)月（P<0.0000001） 基于MONARCH-2研究的結(jié)果，Abemaciclib于2017年9月獲得批準(zhǔn),，與氟維司群聯(lián)合用藥,，治療內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的乳腺癌患者。 abemaciclib聯(lián)合阿那曲唑絕經(jīng)后晚期一線治療的中位PFS未達(dá)到,，相比安慰劑組（14.7個(gè)月）顯著延長(zhǎng)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.54,，P=0.000021） 是一項(xiàng)II期單臂研究，納入了132名此前接受過(guò)一到兩種化療以及內(nèi)分泌治療方案并發(fā)生疾病進(jìn)展的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受abemaciclib治療直至疾病進(jìn)展,，以評(píng)估abemaciclib的安全性和有效性。對(duì)臨床數(shù)據(jù)的最終分析表明（隨訪至少12個(gè)月）,，客觀緩解率為19.7%,，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6個(gè)月，中位總生存期為17.7個(gè)月,。Abemaciclib在2015年10月被FDA授予突破性療法認(rèn)定。 絕經(jīng)前患者有3個(gè)研究涉及,。PALOMA3,、MONARCH2研究都有絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期亞組，MONALEESA7專門納入絕經(jīng)前患者,，三項(xiàng)研究結(jié)果都具有臨床意義,，無(wú)論之前是否使用過(guò)內(nèi)分泌治療，無(wú)論一線還是二線,，聯(lián)合CDK4/6抑制劑均具有更好的療效,。 目前，既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療耐藥的絕經(jīng)后的患者中,，氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑模式已成為標(biāo)準(zhǔn)治療,。
| 綠色CDK4/6i聯(lián)合AI，紅色CDK4/6i聯(lián)合Ful | | PALOMA-1-2 （絕經(jīng)后一線）,、PALOMA-3（絕經(jīng)前,、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后二線） | | MONALEESA-2（絕經(jīng)后一線）、MONALEESA-3（絕經(jīng)后一線+二線） ,、 | | MONARCH-1（單臂晚期二線以上毒性和療效研究）,、MONARCH-2（絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后二線）,、 |
氟維司群是HR+/HER2-晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療一線單藥首選方案,，CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI或氟維司群較內(nèi)分泌單藥顯著提高一線患者的PFS，但白細(xì)胞降低,、腹瀉等不良反應(yīng)也有所增加,。總之,，不論單藥還是靶向聯(lián)合方案,，均能夠延遲患者接受化療的時(shí)間，而臨床如何選擇單藥和靶向聯(lián)合治療,，需要綜合考慮患者的病史,、不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)情況等進(jìn)行選擇。
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