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病史簡(jiǎn)介 患者 27 歲男性,，因「進(jìn)行性雙下肢無力 17 年,，加重 1 年」入院。 現(xiàn)病史 患者于 17 年前（即 10 歲左右）行走耐力及體育成績(jī)較同齡人差,，17 歲開始自覺爬較陡的樓梯吃力,，1 年來患者感爬普通樓梯困難，彎腰及下蹲困難,，起立感覺更費(fèi)力,，并發(fā)現(xiàn)雙側(cè)大腿變細(xì)，雙側(cè)小腿肌肉肥大,，右腿為著,。 無晨輕暮重，無明顯肌肉跳痛,，無發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛,。偶有心慌胸悶不適癥狀，勞累及活動(dòng)后加重,，休息后減輕,。 既往史 18 歲騎摩托摔傷左腿，左腿骨折術(shù)后,；否認(rèn)冠心病,、高血壓、2 型糖尿病病史,。否認(rèn)甲亢,、甲狀腺功能減退等其他內(nèi)分泌疾病病史。否認(rèn)乙肝,、結(jié)核及其他傳染病病史,。 個(gè)人史及家族史 患者初中文化，無吸煙飲酒史,；其母兩個(gè)表兄弟有類似癥狀,，目前年齡在四五十歲，一位尚可獨(dú)立行走,，一位需坐輪椅,。  圖 1. 患者雙下肢腓腸肌輕度肥大（右側(cè)為著） 輔助檢查 化驗(yàn)：肝腎功能,、電解質(zhì),、血脂、心肌酶譜：ALT 56U/L ↑,，AST 47 U/L ↑,，LDH：255 U/L ↑，CK：2075 U/L ↑,，CK-MB 12.8 ng/mL ↑,，肌紅蛋白：248 ng/mL ↑；余常規(guī)化驗(yàn)未示異常,。 肌電圖示：上下肢肌源性損害,，下肢稍著；NCV：正常,。 雙下肢肌肉 MRI：雙側(cè)大腿周圍肌肉萎縮,，以后外側(cè)肌群為著，左側(cè)股骨中段及大轉(zhuǎn)子異常信號(hào),。 心臟彩超示：左室前壁、下壁心肌運(yùn)動(dòng)可疑減弱,。  圖 2. 雙下肢肌肉 MRI：股內(nèi)側(cè)肌體積縮小,，股直肌、縫匠肌,、股薄肌體積相對(duì)增大,，上述肌肉信號(hào)尚可，余肌肉信號(hào)脂肪浸潤(rùn)樣改變,。 診斷分析 1）定位診斷： 患者主要表現(xiàn)為雙下肢無力和肌萎縮,，腓腸肌假性肥大，肌力減弱,，肌張力略低,，腱反射正常,，血清肌酶（CK、CK-MB,、LDH）水平升高,，肌電圖提示肌源性損害，故病變定位于肌肉,。 2）定性診斷： 患者青年男性,，10 歲隱襲起病，進(jìn)行性加重,，進(jìn)展緩慢,；表現(xiàn)為雙下肢無力、起蹲困難和腓腸肌肥大,；血清肌酸激酶顯著升高至正常值的數(shù)十倍,；肌電圖提示肌源性受損，神經(jīng)傳導(dǎo)正常,； 合并有心肌損害心臟彩超示：左前壁及下壁心肌運(yùn)動(dòng)減弱且患者有胸悶癥狀活動(dòng)后加重,；家族中有兩位相似病史男性患者，故定性為進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（progressive muscular dystrophy,，PMD）,。 結(jié)合患者發(fā)病年齡及臨床癥狀，初步考慮為 Becker 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥或者肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥,。  圖 3. PMD 分型：DMD（Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）,；BMD（Becker 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）；FSHD（面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）,；EDMD（Emery-Dreifuss 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥） 進(jìn)一步完善基因檢測(cè)：  圖 4. 多重連接依賴式探針擴(kuò)增技（MLPA）結(jié)果回示：檢測(cè)到受檢者 DMD（NM_004006.2）基因 45-48 號(hào)外顯子區(qū)域存在大片段半合子缺失,。  圖 5. 高通量測(cè)序（NGS）：該樣本在 Xp21.1 區(qū)域存在片段大小約為 160.92Kb 的拷貝數(shù)缺失，為致病性變異,。 最后診斷：Beck 型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 治療：輔酶 Q10 10 mg tid 改善肌細(xì)胞氧化代謝,，琥珀酸美托洛爾 23.75 mg qd，貝那普利 5 mg qd 減輕心肌重構(gòu),，患者癥狀尚無明顯緩解,。 PMD 診斷流程及鑒別診斷 診斷流程：  圖 6. PMD 診斷流程[5]：MLPA（multiplex ligation?dependent probe amplification，多重連接依賴式探針擴(kuò)增技）,；NGS（Next-generation sequencing,，高通量測(cè)序） 鑒別診斷： 1）BMD 主要與 DMD 鑒別[4～7]： 表 1. BMD 與 DMD 的鑒別
2）其他還應(yīng)該與肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 2C、2D,、2E,、2F 型，脊肌萎縮癥 2 型（SMA lI,，即慢性 Werdnig-Hoffmann ?。?，皮肌炎，多發(fā)性肌炎鑒別,。 討論與延伸 1）Becker 型肌營(yíng)養(yǎng)不良（Becker muscular dystrophy,，BMD）是抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致骨骼肌進(jìn)行性萎縮為特征的一種 X 連鎖隱性遺傳性疾病，臨床上以進(jìn)行性加重的對(duì)稱性肌無力,、肌萎縮,、血清肌酸激酶水平增高和腓腸肌假性肥大為主要特征[1]。 2）抗肌萎縮蛋白基因（dystrophin）位于 Xp21,，是至今為止已知的人類最大基因（2500kb）,，包括 79 個(gè)外顯子，DMD 編碼 dystrophin 蛋白,。 抗肌萎縮蛋白主要為細(xì)胞骨架蛋白,，主要分布在骨骼肌、心肌細(xì)胞膜下,，與分布于肌細(xì)胞膜上的多種糖蛋白共同組成肌營(yíng)養(yǎng)不良糖蛋白復(fù)合體（dystrophin glycoprotein complex,，DGC）。 DGC 與肌細(xì)胞膜內(nèi)外的多種蛋白通過特定方式結(jié)合,，共同維持肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性,，故一旦 dystrophin 蛋白缺失，DGC 明顯降低,，肌細(xì)胞破壞,，導(dǎo)致肌纖維壞死肌肉組織纖維化，表現(xiàn)為假性肌肥大和肌萎縮[2],。 3）相比于 Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy,，DMD），BMD 較為罕見,，新生男嬰的發(fā)病率為 1:19000,，患者出現(xiàn)肌肉癥狀的年齡更晚，癥狀較輕,，通常能保持行走能力至成年甚至老年[3],。 4）假性肥大型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良目前尚無治愈方法，目前提倡多學(xué)科綜合治療,，但這些治療手段只能對(duì)癥治療，并不能阻止病情的惡化,，糖皮質(zhì)激素,，聯(lián)合維生素 E、輔酶 Q10 可能會(huì)有一定作用,。 5）若合并有呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥應(yīng)加強(qiáng)氣道管理,，沙丁胺醇或可改善肌細(xì)胞的氧化代謝,。 對(duì)于合并有心臟病（擴(kuò)張型心肌病和心律失常）的患者，ACEI/ARB 類藥物具有減少心肌重構(gòu)的作用,，心動(dòng)過速可用 β 受體阻滯劑,；若 DMD 患者的擴(kuò)張性心肌損害明顯影響其射血功能，可使用洋地黃制劑,。 外科矯形可預(yù)防骨骼肌系統(tǒng)的攣縮和畸形,，合理康復(fù)治療應(yīng)當(dāng)貫穿肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的整個(gè)病程[4~6]。 此外,，專業(yè)的遺傳學(xué)咨詢和產(chǎn)前診斷有利于避免這類患兒的出生[2],。基因治療和干細(xì)胞移植作為新的治療手段,，或可在將來取得新的進(jìn)展,，為 BMD/DMD 患者帶來希望[8]。 專家點(diǎn)評(píng) 神經(jīng)肌肉病一直是大多數(shù)神內(nèi)大夫的痛點(diǎn)與薄弱環(huán)節(jié),，相比可治性代謝性,、炎癥性肌病，目前尚不能根治的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥面臨一臨床困局,，診斷即結(jié)束,。 作者向我們展現(xiàn)一 Becker 型肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）的診斷過程，目前 BMD 尚無治愈方法,，目前提倡多學(xué)科綜合治療但這些治療手段只能對(duì)癥治療,，并不能阻止病情的惡化，糖皮質(zhì)激素,，聯(lián)合維生素 E,、輔酶 Q10 可能會(huì)有一定作用。 期待更多的神內(nèi)同道來關(guān)注并投入到神經(jīng)肌病領(lǐng)域,，更期待肌營(yíng)養(yǎng)不良癥治療的春天早日到來,。 點(diǎn)評(píng)專家：陳為安 主任醫(yī)師 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 參考資料（上下滑動(dòng)查看）： |
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