作者：孟瑾

日前,，美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2022年會(huì)開幕,。AACR是全球規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，聚集了來自全球各地高質(zhì)量的腫瘤學(xué)研究和臨床進(jìn)展,。

EGFR第四代靶向藥自提出以來一直是國內(nèi)企業(yè)間競(jìng)爭(zhēng)的領(lǐng)域,，更是患者們關(guān)注的焦點(diǎn)。今天作者為大家整理了AACR大會(huì)中所提到EGFR四代靶向藥的相關(guān)信息,。

1.紅云生物：H002-廣譜、高選擇性的第四代EGFR抑制劑,。

從紅云生物公布的數(shù)據(jù)上來看：H002對(duì)單突變體(Del19或L858R),、雙突變體(Del19/T790M或L858R/T790M)、三重突變體(Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)均具有較高的活性,，對(duì)野生型EGFR也有較高的選擇性,。H002在各種CDX和PDX模型中也表現(xiàn)出了強(qiáng)效的抗腫瘤作用,，且呈劑量依賴性。在大鼠和beagle犬體內(nèi)觀察到良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性,，生物利用度超過70%,。（注：PDX動(dòng)物模型是指將腫瘤組織以組織的形式移植到NSG小鼠體內(nèi)，從而更好的保持腫瘤的異質(zhì)性,，是現(xiàn)階段最優(yōu)秀的腫瘤動(dòng)物模型,。CDX動(dòng)物模型是指將腫瘤細(xì)胞系移植到裸鼠或NSG小鼠體內(nèi)而構(gòu)建的腫瘤模型。其生物學(xué)特征及藥效評(píng)價(jià)與臨床相似度較低,。）

H002在給藥后可穿過血腦屏障,。在安全性研究中沒有觀察到呼吸、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),。重復(fù)給藥毒性研究?jī)H顯示EGFR相關(guān)的不良反應(yīng),，如胃腸道毒性、肝毒性等,，安全程度高10倍以上,。

總體來說H002具有高選擇性、廣譜,、抗多種EGFR激活突變,、良好的藥物代謝動(dòng)力和安全性，是一種很有前途的下一代EGFR抑制劑,，它將進(jìn)一步發(fā)展為第四代EGFR抑制劑,，以克服NSCLC耐藥。

2. HK inno. N-化合物A  一種高效且高選擇EGFR L858R激活和抗C797S突變的EGFR變構(gòu)抑制劑,。

HK inno. N所帶來的化合物A是一種高效選擇性靶向L858R激活突變的第四代變構(gòu)抑制劑,，在奧希替尼耐藥的EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR L858R/C797S CDX模型中，化合物A作為單藥口服給藥,，在耐受劑量下通過抑制EGFR通路顯示出顯著的抗腫瘤活性,。此外，化合物A作為單藥對(duì)EGFR L858R/T790M CDX模型具有良好的療效,。

總的來說,，化合物A對(duì)L858R激活突變以及T790M、C797S和T790M/C797S具有強(qiáng)大的效力,。臨床前數(shù)據(jù)顯示,，化合物A是治療非小細(xì)胞肺癌強(qiáng)有力的第四代變構(gòu)抑制劑，支持化合物A用于EGFR L858R激活突變的非小細(xì)胞肺癌患者,。

3.齊魯制藥：QLH11811,，針對(duì)EGFR突變的NSCLC患者奧希替尼耐藥后的第四代選擇性EGFR抑制劑。

齊魯制藥表示：QLH11811是一種高效,、選擇性的第四代EGFR TKI,，對(duì)因EGFR C797S突變而導(dǎo)致奧希替尼耐藥的NSCLC具有活性,。

第三代表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，如奧希替尼,，為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者提供了顯著的臨床益處,，與一代EGFR TKIs(如吉非替尼)相比，患者的總生存期延長(zhǎng),。但是大約10%-24%的NSCLC患者在接受奧希替尼治療后獲得C797S突變,。QLH11811是針對(duì)ex19del/L858R/T790M/C797S突變的新一代EGFR TKl。

QLH11811對(duì)Ba/F3（EGFR野生型,，61nM)和A431(EGFR野生型,，440nM)的IC50表現(xiàn)出良好的選擇性。QLH11811對(duì)7種耐奧希替尼PDO模型顯示了良好的抑制活性,。在PDX模型,、H1975、PC-9和Ba/F3 CDX模型中,，每日口服QLH11811在所有劑量下均能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)(P<0.001),。 

QLH11811在小鼠、大鼠,、犬,、猴體內(nèi)具有良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué),，其絕對(duì)生物利用度分別為71%,、29%、80%和42%,。（注：1.絕對(duì)生物利用度是以靜脈給藥制劑為參比制劑所獲得的試驗(yàn)制劑中藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量,。2.IC50是指被測(cè)量的拮抗劑的半抑制濃度,。它能指示某一藥物或者物質(zhì)(抑制劑)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物質(zhì)，比如酶,，細(xì)胞受體或是微生物)的半量,。）

4. Blueprint Medicines: 在EGFR L858R驅(qū)動(dòng)的NSCLC模型中，BLU-945和BLU-701作為單藥和聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性,。

再鼎醫(yī)藥擁有這兩款EGFR抑制劑在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益

BLU-945是一種選擇性,、強(qiáng)效EGFR酪氨酸激酶抑制劑，具有克服EGFR激活突變,，與抑制T790M和C797S耐藥突變的能力,。

早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，BLU-945表現(xiàn)出良好的安全性,，并且隨著劑量變化降低患者ctDNA,。而且，CT影像也顯示患者的腫瘤出現(xiàn)劑量依賴性縮小,，其中一名接受最高劑量BLU-945治療的患者獲得部分緩解,。

與此同時(shí)，BLU-945還表現(xiàn)出良好的耐受性,，在1期劑量爬坡試驗(yàn)中,，沒有發(fā)現(xiàn)4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病和QTC間期延長(zhǎng)事件,，沒有患者因不良反應(yīng)而永久停藥,。

5.貝達(dá)藥業(yè)：BPI-361175，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的第4代EGFR-TKI,。

BPI-361175是一種克服EGFR耐藥突變的第四代EGFR-TKI,。在體外，BPI-361175能有效抑制多種EGFR激酶的活性,，包括三重突變體(EGFRDEL19或L858R/T790M/C797S), 雙突變體(EGFRdel19或L858R/T790M,，EGFRdel19或L858R/C797S)和單突變(EGFRdel19或L858R)。因此,，BPI-361175抑制了EGFR的磷酸化和上述突變的細(xì)胞系的增殖,。

同時(shí)，BPI-361175對(duì)EGFR野生型和IGF-1R沒有活性,，因此在激酶檢測(cè)和細(xì)胞檢測(cè)中都表現(xiàn)出良好的選擇性,。在體內(nèi)，口服BPI-361175可導(dǎo)致多種EGFR突變模型(如BaF3)的腫瘤抑制和消退,。

值得注意的是BPI-361175顯著延長(zhǎng)了腦移植性BaF3 EGFR Del19/T790M/C797S小鼠的壽命,，顯示了腦轉(zhuǎn)移的活性。BPI-361175的1期臨床試驗(yàn)正在中國招募患者,，美國1期試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2022年第一季度啟動(dòng),。

另外，AACR中還有Bridge Biotherapeutics,、Theseus Pharmaceuticals及Kanaph Therapeuti公布了三種研發(fā)中的EGFR抑制化合物,，Bridge Biotherapeutics的BBT-207對(duì)于含有T790M的突變體有效且該藥物可以入腦。

Theseus Pharmaceuticals和Kanaph Therapeuti分別表示他們的化合物對(duì)8個(gè)主要的突變體（三重突變體EGFR Del19或L858R/T790M/C797S, 雙突變體EGFR Del19或L858R/T790M,，EGFR Del19或L858R/C797S和單突變EGFR Del19或L858R）具有有效活性,。