作者：徐若桐

絕大部分抗腫瘤藥物,，最終都逃不過耐藥的命運,，癌癥會繼續(xù)進展，癌細胞團塊會長大,，會轉(zhuǎn)移到其他部位,。其中RET突變是目前腫瘤靶向治療過程中常會見到的棘手問題之一，而持續(xù)刷屏在人們視野中的LOXO-292,，BLU667以及最新的TPX-0046究竟哪款才是理想的抗癌藥呢,？本文將對其進行詳細介紹,。

RET（Rearranged during transfection）基因位于10號染色體,，它所編碼的RET蛋白是一種存在于細胞膜上的 受體酪氨酸激酶（RTK）。2012年，研究者首次在NSCLC中發(fā)現(xiàn)了RET融合,。其變異類型主要包括與 KIF5B,、CCDC6、TRIM33和NCOA4等基因的融合突變,，以及M918T等位點的點突變,。

RET融合在肺癌中占比約為1%~2%，主要發(fā)生于未吸煙,、輕度吸煙史和腺癌患者中,。RET融合陽性肺癌患者對具有抗RET活性的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)十分敏感。

人們常見的RET突變主要發(fā)生在 甲狀腺癌,、非小細胞肺癌等多種癌癥類型里,， 雖然其在非小細胞肺癌中的發(fā)病率只有2%，但是我國的患者基數(shù)非常大,，臨床治療中這類患者并不少見,，而RET融合在年輕患者中更為常見，特別是年輕的非吸煙 肺腺癌患者,，發(fā)生率高達7%-17%,。

凡德他尼

2017年，日本II期多中心臨床試驗（LURET）入組19例RET融合肺癌患者（7例先前接受1線全身治療,，12例先前接受2項或以上全身治療）,，10例患者檢出KIF5B-RET融合，6例檢出CCDC6-RET融合,。每日300 mg治療凡德他尼治療后,，9名患者（47%）部分緩解，7名患者（37％）的腫瘤大小減少了50％以上,。PFS（無進展生存期）中位數(shù)為4.7個月,，中位緩解時間為5.6個月。另外一項GLORY研究中的11名患者中,，凡德他尼治療有效率為18％（2/11）,，中位PFS為2.9個月，中位總生存期為10.2個月,。

LOXO-292：RET基因終結(jié)者,，有效率77%

LOXO-29是口服用藥的ATP競爭性小分子RET激酶抑制劑，它具有穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的能力，并且可以 靶向激活性RET基因融合,、點突變和某些獲得性耐藥突變【對包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合類型,，以及RETV804L/M和M918T耐藥突變敏感】。國際性1/2期試驗（LIBRETTO-001）結(jié)果顯示,，在接受過治療的患者中,，客觀緩解率為64%，完全緩解率為2%,，中位緩解持續(xù)時間為17.5個月,，中位無進展生存期（PFS）為16.5個月，并且安全性良好,。

對癌癥患者來說,，理想的抗癌藥具備兩個特點：有效率高，副作用小,，LOXO292全部符合,。

先來看看有效率，高達77%,，疾病控制率100%,。下面這張圖中：每個柱子代表一位患者，一共36位患者,，包括27位非小細胞肺癌（藍色）,、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），都有RET基因融合,；柱子向下代表腫瘤縮小,，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的,，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小,。

BLU-667：針對RET突變或者融合的又一利器，有效率高達46%,，控制率超過90%

2018年4月,，由Blueprint Medicines Corporation公司開發(fā)的BLU-667（普雷西替尼）獲得FDA批準正式上市，這種高效且具有選擇性的口服抑制劑在臨床治療中顯示出了持久的療效,，部分患者得到完全緩解,，RET融合的患者再次迎來了春天。

臨床試驗階段曾招募40位RET基因融合或者突變患者,，包括非小細胞肺癌,、甲狀腺髓樣癌和乳頭狀甲狀腺癌患者。這些患者都經(jīng)過基因檢測,，確定存在RET基因融合或者RET基因突變。對這40位患者給予BLU-667治療后評估發(fā)現(xiàn)：18位患者腫瘤明顯縮小,，有效率45%,，其中一位患者腫瘤完全消失,；同時，20位患者腫瘤穩(wěn)定不長大,，腫瘤控制率高達90%,。具體的臨床數(shù)據(jù)如下：

MTC，甲狀腺髓樣癌

經(jīng)研究結(jié)果顯示：LOXO-292/BLU-667對卡博替尼,、侖伐替尼,、凡德替尼等產(chǎn)生的守門員突變V804M/L有效。

不過,，如同其他靶向藥一樣,，耐藥是不可避免的。1月24日,，《J Thorac Oncol》報道了2例RET融合非小細胞肺癌患者在使用LOXO-292后 出現(xiàn)溶劑前沿突變,，進而導致LOXO-292耐藥。

“溶劑前沿”是激酶表面許多抑制劑附著的區(qū)域,。簡單的說,，也就是藥物和激酶對接進而發(fā)揮作用的結(jié)合點，當這個“會師地點”發(fā)生突變被破壞,，就會增加耐藥空間,，使治療成了“無用功”。所以當前研究的主要方向就是避免“溶劑前沿突變”這種機制發(fā)生,，有效促使活性激酶構(gòu)象結(jié)合,，避免來自各種耐藥突變的空間干擾。

而目前已獲批的其他RET抑制劑塞爾帕替尼也可能發(fā)生耐藥,。RET 810R/S/C/V是目前臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可能的塞爾帕替尼耐藥突變型,，普雷西替尼對其中RET 810S中度敏感，有一定的治療效果,，但另外兩種可以對RET突變產(chǎn)生抑制效果的靶向藥物卡博替尼和凡德他尼對于這幾類耐藥突變均不敏感,。

臨床前研究結(jié)果顯示，TPX-0046對于RET 810R/S突變均敏感,，具有治療RET耐藥突變的潛力,。為原有的標準治療方案帶來了堪稱革命性的突破。

TPX-0046的橫空出世

2019年的ESMO大會上,，Turning Point公司公布了其在研新藥：TPX-0046,。這是一種高效、具有選擇性的新一代RET/SRC抑制劑,。它與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物（如塞爾帕替尼和普拉斯替尼等）在結(jié)構(gòu)上存在差異,，是一種具備全新三維大環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物。

TPX-0046目前正在被開發(fā)為RET激酶抑制劑。目前該藥品已被證實對于未經(jīng)治療的患者及已發(fā)生溶劑前沿突變的住院患者均具有臨床治療效果,，耐藥突變細胞的生長可以得到有效抑制,，它通過一種新的靶向通路抑制RET融合的發(fā)生，減少突變的發(fā)生,。

上圖為BLU-667/LOXO-292及TPX-0046在RET融合中的建模,。研究結(jié)果顯示在臨床治療應用中，TPX-0046 沒有發(fā)生溶劑前沿突變,。

出現(xiàn)如此顯著差別原因是TPX-0046在分子結(jié)構(gòu)上與BLU-667和LOXO-292存在很大區(qū)別,，并不像后兩者那樣結(jié)合于鎖閉狀態(tài)的ATP結(jié)合口袋里，這種特性決定了它有可能克服BLU-667和LOXO-292用藥以后產(chǎn)生的潛在耐藥性突變,。

所以,，TPX-0046相比于老一屆“抗癌精英”，具備更高的安全性,，也可以在抑制RET融合中取得更好的療效,。

此外，令人更加驚喜的是,，抗腫瘤藥物往往具備心血管毒性,，會對血管內(nèi)皮細胞生長因子靶點產(chǎn)生抑制效果，所以很多患者在接受化學治療或靶向治療后的數(shù)天或數(shù)年內(nèi)常會發(fā)生心血管事件,，也增加了患有心血管疾病人群的治療難度,。而 TPX-0046則不會發(fā)生該機制，因而避免了類似藥物常見的心血管毒性,，安全性更好,。

TPX-0046，癌癥患者的生活曙光

事實上,，近年來在靶向藥物的研究中,，針對罕見基因突變的“明星藥”可謂是屢見不鮮。這些藥物都為原有的標準治療方案帶來了堪稱革命性的突破,。這樣頻頻發(fā)生“突破”和“創(chuàng)新”的原因,，在于雖然罕見基因突變在所有患者當中所占的比例很小（多在1%~5%之間、甚至不足1%）,，但乘以巨大的患者基數(shù),，仍然是一個非常驚人的數(shù)字。以肺癌為例,，2019年,，國家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年我國肺癌發(fā)病人數(shù)為78.4萬,。按非小細胞肺癌占85%計算,，即使一種突變率5%的罕見靶點,，患者數(shù)量就將超過3萬人。

曾幾何時,，罕見基因突變的患者望著EGFR,、ALK等突變患者露出羨慕的眼神，而現(xiàn)在,，針對罕見基因突變的靶向藥研究方興未艾，諸多臨床試驗結(jié)果讓我們贊嘆,，這是一個充滿奇跡的時代,，眾多靶向好藥正在路上。