圍繞“腫瘤免疫”這一核心主題,，在果友們的大力支持下,，芒果公號已翻譯多篇經(jīng)典前沿綜述。隨著《腫瘤免疫 · 實操教程——可以操作的腫瘤免疫學(xué)》系列的推出,，我們對前沿綜述的需要更加急迫,。腫瘤中的RNA是研究熱點,，也是生信論文的熱門，本次對RNA in cancer這篇綜述的第一部分進(jìn)行翻譯,，敬請大家閱讀,、討論！不當(dāng)之處歡迎指出,，共同學(xué)習(xí),！

301.免疫治療和免疫浸潤經(jīng)典綜述（上）

309.免疫編輯與免疫治療的關(guān)系（全文版）

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基因表達(dá)紊亂是腫瘤的一個主要標(biāo)志,。事實上，目前已經(jīng)證實轉(zhuǎn)錄因子活性的改變是許多腫瘤最常見亞型的驅(qū)動因素¹,。RNA對基因表達(dá)至關(guān)重要,，無論是蛋白質(zhì)編碼RNA (mRNA) ，還是參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA(如長鏈非編碼RNA (lncRNA)或7SK小核RNA (snRNA)),、剪接(如snRNA)和翻譯(如核糖體RNA,、tRNAs、microRNAs (miRNAs)相關(guān)的RNA^2-6,。最近研究表明,，在腫瘤中RNA加工過程系統(tǒng)地改變表明RNA對腫瘤的發(fā)生、生長和進(jìn)展有重要影響^{7 – 19},。RNA處理因子的基因突變水平,、表達(dá)水平以及RNA水平本身上的變化是以一些非編碼RNA的形式展現(xiàn)，如microRNA,，lncRNA,， tRNA片段^BOX1和環(huán)狀RNA (circRNAs),，它們的表達(dá)可能會發(fā)生改變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,。N6-甲基腺苷^BOX2的 RNA修飾已被證明在腫瘤^20–23中發(fā)揮重要作用,，已有綜述概述了RNA修飾如何促進(jìn)腫瘤²⁴，但并未對此做深入討論,。

在腫瘤中RNA加工改變是常見的,，有研究認(rèn)為，RNA亞型有助于探索腫瘤發(fā)生的潛在機制,。例如,，腫瘤途徑既可以由單個miRNAs調(diào)控，也可以由多個miRNAs相互連接的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)控制,，這些調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能與它們所調(diào)控的靶點形成反饋環(huán)路⁴,。剪接體突變可能促進(jìn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展的機制也被發(fā)現(xiàn)^16-18,25,26。編碼剪接調(diào)控因子SF3B1,、U2AF1,、SRSF2和ZRSR2的基因突變相互排斥^16,17。影響剪接體部分蛋白質(zhì)的突變可以影響一些常見的下游途徑,，這些途徑通過改變mRNA剪接^13,，27或增加基因組的不穩(wěn)定性²⁸來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，從而可能導(dǎo)致大量腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)生²⁹,。這些機制的進(jìn)一步描述對于未來有希望出現(xiàn)的以改變RNA加工為靶向的腫瘤療法的發(fā)展是至關(guān)重要的,。

在這篇綜述中討論了如何改變編碼和非編碼RNA的加工或活性調(diào)控腫瘤的發(fā)生、生長和進(jìn)展,。明確RNA在腫瘤中已有作用(miRNA和lncRNA)和新發(fā)現(xiàn)的作用(選擇性mRNA加工和circRNA),，以及它們參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制。

基因表達(dá)途徑

mRNA被RNA聚合酶II合成后,，進(jìn)行剪接,，進(jìn)而加工為成熟轉(zhuǎn)錄本，從細(xì)胞核運送到細(xì)胞質(zhì)中翻譯成蛋白質(zhì),。這些相互關(guān)聯(lián)的處理步驟是由許多大型高分子復(fù)合物完成的,，如剪接體^[3]和轉(zhuǎn)錄-出核復(fù)合體TREx和TREx2 (Fig. 1)。在生理條件下,，許多非編碼RNA也可對基因表達(dá)進(jìn)行正向或負(fù)向調(diào)控,，包括miRNA， lncRNA和circRNA,。通常,，miRNAs通過加速靶mRNAs³⁰的脫腺苷化和降解來負(fù)向調(diào)控基因表達(dá)，而lncRNAs可以通過充當(dāng)調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的支架,，通過定位于基因組DNA或通過改變基因組結(jié)構(gòu),，通過順式或反式作用調(diào)控基因表達(dá)³¹,。

Fig. 1：mRNA的加工和出核

--------------------------------翻譯者：yancy-------------------------------

腫瘤中的非編碼RNA

在首次發(fā)現(xiàn)miRNA的時候，Calin,、Croce和同事們分析B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病中經(jīng)常缺失的一個染色體區(qū)域,，他們正在想要找出與之相關(guān)的基因。似乎相關(guān)區(qū)域的所有基因都與之無關(guān),，但他們隨后意識到罪魁禍?zhǔn)撞皇堑鞍踪|(zhì)編碼基因,，而是一個產(chǎn)生miRNA (miR-15和miR-16)的基因³²。從那時起,，許多miRNA被發(fā)現(xiàn)與腫瘤有關(guān),，或作為腫瘤抑制因子，或作為致癌基因(在某些情況下,，基于腫瘤微環(huán)境的不同,，miRNA既可以促進(jìn)也可以抑制腫瘤)(Fig. 2)。lncRNA最近被發(fā)現(xiàn)具有致癌或抑制腫瘤的功能(Fig. 3),。在本節(jié)中,，通過整合最近文獻(xiàn)，綜述了這些RNA亞型在腫瘤發(fā)生中的作用,。

miRNAs的固有作用

人類細(xì)胞中大多數(shù)蛋白的表達(dá)水平一定程度上都受到一種或多種miRNAs的調(diào)控³³,。miRNAs是由前體轉(zhuǎn)錄物經(jīng)過連續(xù)的切割加工形成(Fig. 2)。雖然miRNAs通常在長度上有20-23個核苷酸,，但靶向mRNAs 的堿基配對主要依賴于miRNA 5 '端的7或8個核苷酸(稱為“種子區(qū)”),。因此，一個miRNAs可以有許多mRNA靶標(biāo),，一個mRNA也可以被多個miRNAs靶向。雖然miRNAs可以起到附加作用,，顯著抑制在3 '非翻譯區(qū)(UTR)有多個miRNA結(jié)合位點的靶蛋白的表達(dá),，(例如，ZEB1 mRNA上有三個miR-200a結(jié)合位點,，有五個miR-200b結(jié)合位點)³⁴,，但僅將一種類型的miRNA與靶mRNA結(jié)合，就會導(dǎo)致該靶mRNA表達(dá)量的下降,。然而,，在一些情況下，幾個miRNAs靶向一個調(diào)控系統(tǒng)的多個組分時,，形成的網(wǎng)絡(luò)影響可能就很重要,。

RNA測序已經(jīng)檢測到超過1000種不同的miRNAs。一些miRNAs,，如腫瘤抑制因子let-7,，在幾乎所有的細(xì)胞類型中都大量表達(dá),，而另一些miRNAs則具有高度的細(xì)胞類型特異性表達(dá)，或者在某些細(xì)胞類型中存在非常低的水平,，而在其他細(xì)胞類型中則不存在,。大量表達(dá)的miRNAs，如let-7和miR-21,，在每個細(xì)胞中表達(dá)數(shù)千個拷貝,，這足以影響許多不同的mRNAs。然而,，由于miRNAs的兩種主要檢測方法, RNA測序和反轉(zhuǎn)錄PCR,，都非常敏感，當(dāng)檢測低表達(dá)的miRNAs的可能影響時,，需要謹(jǐn)慎懷疑,，到目前為止，在5萬篇將miRNAs與腫瘤聯(lián)系起來的論文(PubMed搜索“microRNA與腫瘤”)中,，有一些需要進(jìn)行嚴(yán)格的驗證研究,，才能得出明確的結(jié)論。然而,，有令人信服的數(shù)據(jù)表明,，每一種公認(rèn)的腫瘤²⁹特征都受miRNA介導(dǎo)的調(diào)節(jié)。這或許是意料之中的,，因為miRNAs幾乎影響了多細(xì)胞動物的所有發(fā)育和調(diào)控過程³⁶,。

Fig. 2：miRNA的形成和功能

致癌和腫瘤抑制的miRNAs 

靶向致癌途徑負(fù)調(diào)控因子的miRNAs在調(diào)控異常時可能會致癌(Fig. 2)。典型的例子包括miR-21和miR-31(在生理條件下,，通過多個靶點抑制RAS-MEK-ERK信號通路)^37,38,，以及miR-155和miR-221，它們分別靶向SHIP1(也稱為INPP5D)和PTEN,，兩者都是AKT信號的負(fù)調(diào)控因子^39,40,。miR-10b⁴¹、miR-182(ref.42)和miR-17-92簇^43-45的致癌活性也已被描述,。由于miRNAs同時靶向許多mRNAs,，每個致癌miRNA的致瘤作用可能是通過抑制多個靶標(biāo)來介導(dǎo)的，盡管許多報道都強調(diào)單個靶標(biāo)^38,46-48,。腫瘤中個體致癌miRNAs過表達(dá)的一些原因已經(jīng)被描述,。miR-21的表達(dá)在RAS激活和STAT3或AP-1的激活通路中增加^37,38。miR-17-92簇被癌基因MYC轉(zhuǎn)錄激活,，而MYC本身在許多人類腫瘤中過表達(dá),。MYC驅(qū)動的miR-17-92簇過表達(dá)導(dǎo)致多個基因的抑制，包括編碼染色質(zhì)修飾因子、促凋亡蛋白BIM和參與DNA復(fù)制和修復(fù)的蛋白,，以及細(xì)胞周期⁴³,。致癌miRNA miR-155的過表達(dá)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在人類乳腺瘤中發(fā)生，它與腫瘤抑制因子BRCA1的突變或缺失相關(guān),，其未突變的形式被報道在表觀遺傳學(xué)上抑制miR-155基因⁴⁷,。

腫瘤中最常見的減少的miRNA是let-7 miRNA的變體，它通過靶向強效致癌基因(包括MYC,、KRAS和HMGA2)作為主要的腫瘤抑制因子(ref.50),。因此，let-7 miRNAs被認(rèn)為具有潛在的治療價值,；然而,，miRNA的治療傳遞仍然是一個挑戰(zhàn)⁵¹。雖然let-7 miRNA家族的12個成員來自不同的基因,，但除了let-7a-3之外,，其他成員的豐度都受到兩種RNA結(jié)合蛋白LIN28A和LIN28B的調(diào)控，這兩種蛋白結(jié)合在let-7的前體miRNAs上,，阻止成熟miRNA的形成⁵³,。因此，靶向LIN28通路也可能是一種治療選擇,。miR-34也是一種表現(xiàn)在多種腫瘤類型中,，很重要的腫瘤抑制miRNA，,，包括乳腺癌⁵⁴,、結(jié)直腸癌⁵⁵、前列腺癌^56,57和肺癌⁵⁸,，并在乳腺癌和前列腺癌的小鼠臨床前模型中顯示出有益的治療結(jié)果^54,57,。

大量的miRNAs也被報道用于限制轉(zhuǎn)移和/或化療耐藥性，在大多數(shù)情況下,，都是通過限制或逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)完成的,。其中最有效的是miR-200家族，它可以通過有效抑制轉(zhuǎn)錄因子ZEB1和ZEB2的表達(dá),，以及許多參與腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的基因，作為EMT的主調(diào)控因子⁴,。

當(dāng)考慮到miRNAs發(fā)揮腫瘤抑制或致癌的作用時,，我們需要注意的是，miRNAs可以有多種作用,，在不同的情況下可有不同的效果,。例如，雖然let-7對腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用，但它可以通過抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞,，限制細(xì)胞毒性T細(xì)胞⁵⁹的數(shù)量和減弱M1巨噬細(xì)胞⁶⁰的激活起到促腫瘤作用,。

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