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近年來，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了肺癌患者的長(zhǎng)期生存,。當(dāng)今,，問及NSCLC靶向治療主要靶點(diǎn)，相信回答中最普遍的會(huì)是EGFR和ALK,，這兩個(gè)靶點(diǎn)不但上市藥物多，而且療效顯著,。所以EGFR,、ALK也一直被國(guó)內(nèi)外各大指南所青睞,，推薦為肺癌患者的優(yōu)先檢測(cè)基因,。 EGFR基因變異類型主要為18-21號(hào)外顯子上的點(diǎn)突變（19del,、L858R等）,，ALK基因主要的變異類型則是與其他伴隨基因的融合突變（EML4-ALK,、NPM1-ALK等）,?！斗切〖?xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南（2021版）》[1]指出,，在NSCLC患者中,，EGFR突變和ALK融合的比例分別為45%-55%和5%~10%,，并把EGFR和ALK列為患者的必檢基因，可見其檢測(cè)的重要性,。而在EGFR和ALK基因變異中,，包含EGFR 19del在內(nèi)的敏感突變以及EML4-ALK融合占比均達(dá)到90%以上，可謂是NSCLC患者檢測(cè)的重中之重,。 摘自《非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南（2021版）》 早期的研究表明EGFR和ALK基因變異相互排斥,，同時(shí)發(fā)生EGFR敏感突變及ALK重排的NSCLC病例較罕見，既往文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率僅為0.1-1.6%[2-4],，且多發(fā)于非吸煙的女性肺腺癌患者[5],?；趯?duì)罕見突變患者臨床治療的積極探索,，像這種共突變的案例也是臨床研究的熱點(diǎn)之一,。前不久,，繪真醫(yī)學(xué)癌立覓肺癌9基因產(chǎn)品就檢出一例攜帶EGFR 19del和EML4-ALK融合的共突變案例,。繪真醫(yī)學(xué)癌立覓肺癌9基因案例分析 繪真醫(yī)學(xué)于2022年3月份檢測(cè)一例肺癌患者標(biāo)本,，簡(jiǎn)要信息如下：檢測(cè)項(xiàng)目：癌?覓-肺癌9基因繪真醫(yī)學(xué)報(bào)告突變檢測(cè)結(jié)果 眾所周知，基因檢測(cè)的首要目的就是基于檢測(cè)結(jié)果,，通過循證醫(yī)學(xué)尋求適合的治療方案,。從治療的角度來說，相較于傳統(tǒng)的化療治療,，攜帶EGFR和ALK驅(qū)動(dòng)基因改變的NSCLC患者通過分子靶向治療獲益更多?；趪?guó)內(nèi)外指南，奧希替尼,、吉非替尼等EGFR-TKI和阿來替尼,、克唑替尼等ALK-TKI已經(jīng)分別是攜帶EGFR 19del和ALK融合晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。因此，我們檢測(cè)報(bào)告中遵循客觀原則,，結(jié)合指南和最新臨床研究,，為該患者提供最新最全的用藥指導(dǎo),。
繪真醫(yī)學(xué)報(bào)告藥物推薦 基于患者樣本中檢出的不同驅(qū)動(dòng)基因變異,，結(jié)合患者的組織病理學(xué)進(jìn)行了分析。肺腺癌是一類形態(tài)學(xué)上存在高度異質(zhì)性的腫瘤,，同一病灶組織不同部位之間存在瘤內(nèi)基因異質(zhì)性,，可能攜帶不同的基因變異,。上海肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)在20例ALK陽(yáng)性患者中檢出2例患者同時(shí)合并ALK融合和EGFR突變，并證實(shí)了這2例肺腺癌患者的ALK重排和EGFR共突變來源于腫瘤瘤內(nèi)異質(zhì)性[6],。韓寶惠教授在中國(guó)5816例NSCLC的大樣本中篩選出26例EGFR/ALK合并突變的NSCLC患者,，推測(cè)也是瘤內(nèi)異質(zhì)性所致，還發(fā)現(xiàn)共突變的患者相比單EGFR突變的患者,，顯示更長(zhǎng)的總生存期（OS）,，但無顯著差異（27.1月vs36.8月,，p=0.12）[4]。上文談及腫瘤的異質(zhì)性,，這里不得不提及突變豐度（VAF）指標(biāo)，VAF是體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性的重要指征,。對(duì)共突變的患者中,，組織樣本中不同變異的相對(duì)突變豐度可以提供很多信息，對(duì)繼發(fā)耐藥機(jī)制及靶向藥物決策具有很大的參考價(jià)值[7],。繪真醫(yī)學(xué)前期也有相關(guān)文章對(duì)此介紹：（案例：當(dāng)肺癌檢出驅(qū)動(dòng)基因共突變,，有必要根據(jù)突變豐度高低選擇用藥,！）證明如果兩個(gè)基因突變豐度差異較大（本研究為13.5% vs 4.4%），則豐度高的變異可優(yōu)先作為靶向藥物的首要推薦指標(biāo)[8],。回到本案例中,，患者檢出EGFR 19del突變豐度為8.63%，而EML4-ALK融合變異豐度達(dá)到26.29%,，這高達(dá)4倍的突變豐度差能夠?qū)颊叩暮罄m(xù)用藥決策起到參考作用,。
GAO等人的研究在ALK-TKI治療耐藥的患者中確定了多種ALK基因之外的旁路激活耐藥突變,，其中就有EGFR 19del及PTPRD,、CNKN2A/B丟失、KRAS擴(kuò)增等多種突變[9],。另外,，有研究也表明ALK融合是患者使用EGFR-TKIs治療的獲得性耐藥機(jī)制之一[10]。上述研究說明EGFR突變和ALK融合事實(shí)上是互為繼發(fā)性旁路激活耐藥機(jī)制,。但在本次的檢測(cè)中,，臨床反饋患者并無EGFR-TKI或ALK-TKI的用藥史，患者的EGFR 19del和EML4-ALK融合均為原發(fā)變異,。 針對(duì)本案例中的EGFR 19del和EML4-ALK融合共突變，已有研究表明患者可以從單用EGFR-TKI或ALK-TKI的治療中獲益,，10例共突變的患者一線使用吉非替尼,、阿法替尼等EGFR-TKI治療后，8例療效達(dá)緩解,，1例為穩(wěn)定,，疾病控制率（DCR）為90%[11]。而根據(jù)Won等人的研究,，攜帶該共突變的患者初次接受靶向治療時(shí),，服用ALK-TKIs（克唑替尼或塞瑞替尼）也會(huì)表現(xiàn)出良好的緩解,，緩解率為87.5％（部分緩解為7/8），并且相較于服用EGFR-TKIs可能會(huì)獲得更長(zhǎng)的PFS[12],。
EGFR和ALK共突變的患者臨床特征和靶向治療療效 然而,，從腫瘤異質(zhì)性角度而言，兩類靶向藥物同時(shí)使用會(huì)較為合理,。也有研究表明對(duì)于EGFR和ALK共突變的患者,，雙TKI聯(lián)合的靶向治療方式會(huì)比單TKI治療療效更好[3,13]。但聯(lián)合用藥的副作用增加,、治療成本提高等也是約束雙靶藥治療的不可忽視因素,。因此，鑒于目前治療結(jié)論眾說紛紜,，考慮到該患者實(shí)際治療情況和身體情況未知,，患者實(shí)際用藥決策還需臨床綜合考慮。 繪真醫(yī)學(xué)癌立覓肺癌9基因檢測(cè)產(chǎn)品,，納入了非小細(xì)胞肺癌指南推薦的9個(gè)重要基因的常見熱點(diǎn)突變檢測(cè),，用藥信息明確且可及性高。產(chǎn)品采用的數(shù)字PCR技術(shù)能夠檢測(cè)低至萬分之一的突變,，檢出率與指南數(shù)據(jù)保持著高度一致,，屬實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療檢測(cè)排憂解難。而本次該患者樣本中罕見共突變的檢出,，不僅為患者增添了靶向治療的希望,，也是繪真醫(yī)學(xué)產(chǎn)品檢測(cè)性能的真實(shí)例證。 [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì),， 國(guó)家病理質(zhì)控中心,， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組，等. 非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南（2021版）[J]. 中華病理學(xué)雜志,， 2021, 50(4):10.[2] Lou NN, Zhang XC, Chen HJ, et al. Clinical outcomes of advanced non-small-celllung cancer patients with EGFR mutation, ALK rearrangement and EGFR / ALK co-alterations[J]. Oncotarget. 2016,；7(40):65185-95.[3] Liu J, Mu Z, Liu L, Li K, Jiang R, Chen P, Zhou Q, Jin M, Ma Y, Xie Y, Xiang J, Li B, Ma Y, Mao X, Zhang L, Zhang T, Wu D. Frequency, clinical features and differential response to therapy of concurrent ALK/ EGFR alterations in Chinese lung cancer patients. Drug Des Devel Ther. 2019 May 23;13:1809-1817.[4] Zhao Y, Wang S, Zhang B, Qiao R, Xu J, Zhang L, Zhang Y, Han B. Clinical Management of Non-Small Cell Lung Cancer with Concomitant EGFR Mutations and ALK Rearrangements: Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors and Crizotinib. Target Oncol. 2019 Apr;14(2):169-178.[5] Zhang X, Chang AY. Molecular predictors of EGFR-TKI sensitivity in advanced non-small cell lung cancer[J]. International Journal of Medical Sciences. 2008 ; 5(4):209-17.[6] Intratumoral Heterogeneity of ALK-Rearranged and ALK/EGFR Coaltered Lung Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2015; 33(32): 3701-3709. [7] 二代測(cè)序臨床報(bào)告解讀專家組, 張緒超, 蔡林波,等. 二代測(cè)序臨床報(bào)告解讀指引[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2020, 20(4):10.[8] Morikawa K, Iinuma M, Shinozaki Y, Nishine H, Inoue T, Mineshita M. A case of advanced adenocarcinoma genetically confirmed with EGFR/BRAF co-mutation in both primary and metastatic lesions. Ther Adv Med Oncol. 2021 Oct 22;13:17588359211053420.[9] Hua G, Zhang X, Zhang M, Wang Q, Chen X, Yu R, Bao H, Liu J, Wu X, Shao Y, Liang B, Lu K. Real-world circulating tumor DNA analysis depicts resistance mechanism and clonal evolution in ALK inhibitor-treated lung adenocarcinoma patients. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100337.[10] Xu H, Shen J, Xiang J, Li H, Li B, Zhang T, Zhang L, Mao X, Jian H, Shu Y. Characterization of acquired receptor tyrosine-kinase fusions as mechanisms of resistance to EGFR tyrosine-kinase inhibitors. Cancer Manag Res. 2019 Jul 9;11:6343-6351.[11] Yang JJ, Zhang XC, Su J, Xu CR, Zhou Q, Tian HX, Xie Z, Chen HJ, Huang YS, Jiang BY, Wang Z, Wang BC, Yang XN, Zhong WZ, Nie Q, Liao RQ, Mok TS, Wu YL. Lung cancers with concomitant EGFR mutations and ALK rearrangements: diverse responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation. Clin Cancer Res. 2014 Mar 1;20(5):1383-92.[12] Won JK, Keam B, Koh J, Cho HJ, Jeon YK, Kim TM, Lee SH, Lee DS, Kim DW, Chung DH. Concomitant ALK translocation and EGFR mutation in lung cancer: a comparison of direct sequencing and sensitive assays and the impact on responsiveness to tyrosine kinase inhibitor. Ann Oncol. 2015 Feb;26(2):348-54.[13] Nguyen THT, Pham XD, Dao KL, Vo TT. Response to a Combination of Full-Dose Osimertinib and Ceritinib in a Non-Small Cell Lung Cancer Patient with EML4-ALK Rearrangement and Epidermal Growth Factor Receptor Co-Mutation. Case Rep Oncol. 2021 Jul 8;14(2):1085-1091.
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