近期,，國際頂級權(quán)威期刊NEJM全文發(fā)表了由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授發(fā)起的CHANCE-2 （Clopidogrel With Aspirin in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events II）研究結(jié)果,。CHANCE-2是一項迄今為止全球腦血管病領(lǐng)域第一個基于CYP2C19基因分型的前瞻性、多中心,、雙盲,、隨機對照的Ⅲ期臨床研究，旨在對比在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療的療效差異,。

NEJM

結(jié)果顯示，90天時替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療組卒中復(fù)發(fā)率為6.0%（191/3205）,，顯著低于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組7.6%（243/3207）（HR 0.77,，95%CI：0.64-0.94，P=0.008）,。

 卒中的累積發(fā)生率

該研究結(jié)果證實在輕型缺血性卒中或TIA且攜帶CYP2C19功能缺失基因患者中,，以替格瑞洛為基礎(chǔ)的抗血小板治療，臨床療效將優(yōu)于遵照現(xiàn)有指南的標(biāo)準(zhǔn)化治療策略,。

阿司匹林+替格瑞洛,，治療效果更佳原因何在？

在中國,，卒中是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因，而 60% 的亞洲人攜帶 1 個或 2 個 CYP 失活等位基因,。此前,，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷，大幅減少高?；颊叩膹?fù)發(fā)性卒中,。然而，大多數(shù)亞洲患者在遺傳上不具備將氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝物的能力,。

替格瑞洛作為一種環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥物,，是一種非競爭性,、直接作用于P2Y12受體的拮抗劑，為非前體藥,，因此無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效,，與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合，抑制受體信號傳導(dǎo)和隨后的血小板活化,，在急性期治療中能更早能達(dá)到抗栓療效,，且不受代謝酶影響，人群抗血小板反應(yīng)性一致,，降低基因抵抗風(fēng)險,。這從根本上解決了氯吡格雷的難題。

阿司匹林+替格瑞洛,，哪些人群可獲益,？

根據(jù)既往CHANCE（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究、POINT（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）研究,，國內(nèi),、外指南均推薦NIHSS評分≤3分、發(fā)病時間＜24h的患者可采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21d,，這是國內(nèi),、外公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，但NIHSS評分4~5分的患者是否可以從中獲益仍有爭議,。

據(jù)2020年7月 16日（VOL. 383, NO. 3）刊發(fā)在NEJM上的一篇THALES研究結(jié)果顯示,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療輕中度缺血性卒中或高危TIA患者，相較于單獨使用阿司匹林,，復(fù)發(fā)性卒中或死亡風(fēng)險更低,。這項研究結(jié)果為輕型缺血性卒中且比既往研究卒中評分更高的患者提供了另一種藥物治療方案。

復(fù)發(fā)性卒中或死亡風(fēng)險累積發(fā)生率,，DOI: 10.1056/NEJMoa1916870

此后,，該研究小組于2021年7月9日，《JAMA Neurology》在線發(fā)表了其最新亞組分析,，研究結(jié)論表示,，與輕度缺血性卒中患者相比，中度缺血性卒中患者在替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林或阿司匹林單藥的治療策略中獲益一致,，顱內(nèi)出血或其他嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險沒有進(jìn)一步增加,。

按治療分配和基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）組別劃分的主要療效終點（卒中或死亡）的Kaplan-Meier事件曲線圖，DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.2440

此次研究結(jié)果,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療中度缺血性卒中療效及安全性與治療輕度缺血性卒中相似,，部分?jǐn)?shù)據(jù)雖沒有統(tǒng)計學(xué)意義，卻可觀察到中度缺血性卒中患者接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療時,，可獲益更多趨勢,，因此美國食品及藥物管理局(FDA)也通過了相關(guān)適應(yīng)癥,。

替格瑞洛安全性到底如何？

在SOCRATES試驗中,，替格瑞洛在降低卒中和心肌梗死復(fù)合終點風(fēng)險方面并不優(yōu)于阿司匹林,。然而，在PRINCE試驗中,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在90天時顯示出更高效的卒中復(fù)發(fā)預(yù)防功效,。在THALES試驗中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林顯示出更好的療效,，但也存在一些安全問題,。近來，CHANCE 2試驗公布了在CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者中比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對卒中二級預(yù)防的結(jié)果,。這幾項試驗均顯示出更多的出血事件,，盡管沒有統(tǒng)計學(xué)差異。然而,，這三項試驗也引發(fā)了對替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療安全性的擔(dān)憂,。

基于此，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科團(tuán)隊對PRINCE,、THALES和CHANCE 2試驗的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析,。考慮到THALES與其他兩項試驗干預(yù)措施的差異,，作者團(tuán)隊對PRINCE和CHANCE 2進(jìn)行了亞組分析,。其結(jié)果發(fā)表在Stroke & Vascular Neurology上。

分析發(fā)現(xiàn),，在替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療組中,，所有出血事件的相對風(fēng)險（RR）為1.86（95%CI 1.39 to 2.49）。

出血事件的森林圖,。(A）所有出血事件的森林圖,；（B）顱內(nèi)出血的森林圖；（C）中重度出血事件的森林圖,；（D）致命性出血事件的森林圖,。A，阿司匹林,；C+A,，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林；T+A,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，DOI: 10.1136/svn-2021-001423

作者團(tuán)隊對這些試驗已發(fā)表數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析表明,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可能會增加出血事件的發(fā)生率,。

自SOCRATES試驗以來,，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的主要憂慮是所有出血事件和重度至中度出血事件的風(fēng)險較高。在PRINCE試驗中,，作者團(tuán)隊注意到替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的任何出血事件均高于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組（p=0.007）,，尤其是在輕微出血事件中（p=0.003）。CHANCE 2試驗顯示出血事件發(fā)生率的類似增加趨勢,，但對嚴(yán)重出血風(fēng)險的發(fā)生率沒有增加趨勢,。

作者團(tuán)隊注意到治療持續(xù)時間存在差異，這可能會改變獲益與風(fēng)險的平衡,。在POINT試驗中,，作者團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)如果治療持續(xù)90天，服用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的患者發(fā)生嚴(yán)重缺血事件的風(fēng)險較低,，但發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險高于單獨服用阿司匹林的患者,。然而，首個CHANCE試驗表明,，與單獨服用阿司匹林的患者相較,，服用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較低負(fù)荷劑量且僅21天的患者可降低后續(xù)卒中事件風(fēng)險，且不會增加出血風(fēng)險,。這兩項隨機對照試驗（RCT）的結(jié)果可能表明,，通過減少DAPT的負(fù)荷劑量和持續(xù)時間，可能會進(jìn)一步降低出血風(fēng)險,。

與此同時,，作者團(tuán)隊認(rèn)為這篇薈萃分析尚存在一定局限性。THALES試驗旨在比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林的療效,，另外兩項試驗比較了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的療效,。此外，研究設(shè)計,、終點定義和隨訪時間也存在差異,。

綜上，盡管雖然分析的所有三項試驗都支持替格瑞洛加阿司匹林用于已經(jīng)患有輕微卒中或 TIA 的患者進(jìn)行二級卒中預(yù)防,，但我們不能忽視這種治療的出血風(fēng)險,。臨床醫(yī)生需要平衡每位可能需要 DAPT 的患者的出血風(fēng)險和預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的益處。