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在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所,、弗吉尼亞大學(xué)和華盛頓大學(xué)的研究人員利用先進(jìn)的成像方法揭示了阿爾茨海默病相關(guān)蛋白β淀粉樣蛋白（amyloid beta, Aβ）在大腦中的產(chǎn)生是如何受到膽固醇的嚴(yán)格調(diào)控的,。 這些發(fā)現(xiàn)推進(jìn)了對阿爾茨海默病如何產(chǎn)生的理解,，并強(qiáng)調(diào)了大腦中長期以來未被重視的膽固醇的作用,，此外，也有助于解釋為什么遺傳學(xué)研究將阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)與一種叫做載脂蛋白E（apoE）的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白聯(lián)系起來,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年8月17日的PNAS期刊上。
Hansen博士說,，“我們發(fā)現(xiàn),，膽固醇在神經(jīng)元中基本上是作為一種信號發(fā)揮作用的，它決定了有多少Aβ被制造出來--因此,，將膽固醇攜帶到神經(jīng)元的apoE影響阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該是不奇怪的,。” 了解Aβ 阿爾茨海默病患者的大腦中的Aβ可以形成較大的,、不溶性的聚集物并聚集成大面積的團(tuán)塊或“斑塊”--這是尸檢時(shí)該疾病的最突出特征之一,。遺傳證據(jù)表明，一種Aβ亞型的產(chǎn)生與阿爾茨海默病有關(guān),，然而Aβ在健康大腦和疾病中的作用仍然是一個(gè)爭論的話題,，此前許多清除Aβ的治療方法的臨床試驗(yàn)都沒有顯示出它們有益處。 在這項(xiàng)新的研究中,，這些作者仔細(xì)研究了膽固醇與Aβ生成的關(guān)系,。膽固醇的作用已被先前的各種研究所暗示，但由于技術(shù)限制,，從未被直接證實(shí),。他們使用了一種先進(jìn)的稱為超分辨率成像的顯微鏡技術(shù)，在細(xì)胞和活體小鼠的大腦中觀察,，并跟蹤膽固醇如何調(diào)節(jié)Aβ產(chǎn)生,。他們專注于大腦中由稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的輔助細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇，并觀察到它被apoE蛋白攜帶到神經(jīng)元的外膜上,。在那里,，它似乎有助于維持膽固醇和相關(guān)分子簇，俗稱為“脂質(zhì)筏（lipid raft）”,。脂質(zhì)筏還沒有得到很好的理解，部分原因是它們太小了,，無法用普通的光學(xué)顯微鏡成像,。隨著技術(shù)的改進(jìn)，它們越來越被認(rèn)為是信號分子聚集在一起執(zhí)行關(guān)鍵細(xì)胞功能的樞紐,。 產(chǎn)生Aβ的蛋白質(zhì),，即淀粉樣前體蛋白（APP），也位于神經(jīng)元膜中,。這些作者發(fā)現(xiàn),，apoE及其膽固醇貨物使APP與附近的脂質(zhì)筏接觸。在脂質(zhì)筏中,，他們發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了裂解APP形成Aβ的酶,。他們發(fā)現(xiàn),，阻斷膽固醇的流動(dòng)將使app脫離與脂質(zhì)筏的接觸，從而有效防止Aβ的產(chǎn)生,。 膽固醇和大腦健康 這些作者隨后在年老的“3xTg-AD”小鼠身上做了一系列實(shí)驗(yàn),，其中這些小鼠經(jīng)過基因改造后過度產(chǎn)生Aβ，形成Aβ斑塊,，并廣泛用于模擬阿爾茨海默病,。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)關(guān)閉這些小鼠大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生膽固醇時(shí),，Aβ的產(chǎn)生急劇下降到接近正常,，Aβ斑塊幾乎消失了。通常在這些小鼠身上觀察到的另一個(gè)典型的阿爾茨海默病跡象是一種叫做tau的神經(jīng)元蛋白的纏結(jié)聚集物的積累,，不過,，它們也消失了。
通過證實(shí)和闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的膽固醇在Aβ產(chǎn)生中的作用,，這項(xiàng)研究表明,，靶向這一過程阻止阿爾茨海默病進(jìn)展的潛力值得探索。然而,，Hansen指出,，大腦在許多其他過程中都需要膽固醇，包括維持正常的警覺性和認(rèn)知能力,。他的實(shí)驗(yàn)室在2020年的一項(xiàng)研究中已發(fā)現(xiàn),，全身麻醉劑嚴(yán)重阻斷膽固醇在神經(jīng)元中的作用，可通過一種共同的機(jī)制誘發(fā)無意識(shí)（PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2004259117）,。Hansen說,，“你不能僅僅消除神經(jīng)元中的膽固醇，膽固醇需要為Aβ的產(chǎn)生和正常認(rèn)知設(shè)定一個(gè)適當(dāng)?shù)拈撝??！?/span> 這些發(fā)現(xiàn)為促進(jìn)阿爾茨海默病產(chǎn)生的基本因素提供了新的證據(jù)。apoE基因的一個(gè)常見變體,，即E4變體,，是晚發(fā)性阿爾茨海默病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，這些作者在這項(xiàng)新的研究中發(fā)現(xiàn),，與更常見的低風(fēng)險(xiǎn)E3變體相比,，E4變體在某種程度上促進(jìn)了app與脂質(zhì)筏的聯(lián)系，從而促進(jìn)了Aβ的產(chǎn)生,。 這些作者目前正在研究apoE運(yùn)輸膽固醇和維持大腦中的脂質(zhì)筏如何不僅影響Aβ的產(chǎn)生,，而且還影響大腦炎癥--這是阿爾茨海默病的另一個(gè)特征,，它會(huì)對大腦造成破壞，但原因不明,。Hansen說,，“這項(xiàng)研究提出一種涉及膽固醇的中心機(jī)制，它可能有助于解釋為什么Aβ斑塊和炎癥在阿爾茨海默病患者的大腦中如此突出,?！?/span> 參考資料： |
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