【原】抗菌藥物在神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的合理使用

神經(jīng)外科胡永珍 2022-02-20

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使用抗菌藥物可導(dǎo)致病原學(xué)檢測陽性率下降,，因此在給予抗菌藥物前，應(yīng)送檢腦脊液培養(yǎng),、涂片，以及血培養(yǎng)等病原學(xué)檢查,。另外，因為腦脊液中缺乏對病原體有吞噬作用的抗體和補(bǔ)體,，導(dǎo)致細(xì)菌繁殖快,，早期的觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)首選易透過血腦屏障的殺菌藥物治療,。

由于大部分抗菌藥物較難透過血腦屏障，且神經(jīng)外科術(shù)后患者大多存在高齡,、意識障礙,、長期臥床,、胃腸道功能減弱等情況,，導(dǎo)致口服藥物的生物利用度降低，應(yīng)盡量避免給予口服抗菌藥物治療顱內(nèi)感染,，建議靜脈給藥治療以達(dá)到最大的生物利用度，有利于腦脊液中藥物濃度達(dá)到治療窗,。在治療有效的情況下，腦膜炎癥減輕可導(dǎo)致血腦屏障通透性減低,，透過血腦屏障的藥量較前減少，因此病情好轉(zhuǎn)時抗菌藥物不建議立即減量,。

抗菌藥物的血腦屏障通透性

血腦屏障對于物質(zhì)的通透具有選擇性,，并能維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定,。但由于有血腦屏障的存在，選用抗菌藥物治療顱內(nèi)感染時,，除考慮藥物的抗菌譜及檢出病原體的敏感性等因素外，還應(yīng)選擇能夠較好透過血腦屏障,，使腦脊液濃度可以達(dá)到最低抑菌濃度的藥物。

一般來說,，小分子、親脂性的藥物相對容易通過血腦屏障,，例如氯霉素,、利奈唑胺、甲硝唑等,，其腦脊液濃度可以達(dá)到血藥濃度的45%～89%。當(dāng)存在炎癥的情況下,，血腦屏障的通透性會增加,，部分藥物可以透過血腦屏障達(dá)到有效濃度，如頭孢曲松,、頭孢他啶、美羅培南,、氨曲南、萬古霉素等,；也有些藥物難以透過血腦屏障，如頭孢唑林,、阿奇霉素、多粘菌素、替加環(huán)素等,。

經(jīng)驗性抗感染治療藥物的選擇

由于腦脊液培養(yǎng)陽性率偏低,，且腦脊液培養(yǎng)結(jié)果回報時間較長，因此及時,、正確的經(jīng)驗性治療是十分重要的。國外指南及國內(nèi)專家共識推薦的經(jīng)驗性治療方案比較相似,，但仍存在一定的區(qū)別。

在國內(nèi)的《共識》中指出[5],對于細(xì)菌耐藥低風(fēng)險的患者推薦使用苯唑西林(2 g, 靜脈滴注,，每日4次)聯(lián)合第三代或第四代頭孢菌素；細(xì)菌耐藥高風(fēng)險的患者推薦使用萬古霉素(15～20 mg·kg-1,靜脈滴注,，每日2或3次)聯(lián)合第三代或第四代頭孢菌素或美羅培南(2 g, 靜脈滴注，每日3次),，備選方案可將萬古霉素更換為去甲萬古霉素(0.8 g, 靜脈滴注，每日2次),、利奈唑胺(0.6 g, 靜脈滴注，每日2次),。對頭孢菌素類藥物過敏或有美羅培南使用禁忌的患者，可選用氨曲南(2 g, 靜脈滴注,，每日3或4次)、環(huán)丙沙星(0.4 g, 靜脈滴注,，每日2或3次),。

《IDSA指南》中初始推薦經(jīng)驗性給予萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物(如頭孢他啶、頭孢吡肟或美羅培南),備選方案與國內(nèi)的專家共識推薦類似,。與國內(nèi)專家共識比較，美國《IDSA指南》初始選擇更加強(qiáng)調(diào)對耐藥G+菌(如MRSA,、MRCNS等)和假單胞菌屬(如銅綠假單胞菌)的覆蓋，可能與腦脊液標(biāo)本檢出陽性菌中MRSA,以及陰性菌中銅綠假單胞菌檢出率相對偏高有關(guān),。

另外，針對創(chuàng)傷伴顱底骨折,、腦脊液漏后繼發(fā)顱內(nèi)感染的患者，《熱病》推薦選擇覆蓋肺炎球菌,、流感嗜血桿菌,、化膿鏈球菌等可能致病菌的治療方案—萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松(2 g, 靜脈滴注,，每12 h1次)或頭孢噻肟(2 g, 靜脈滴注，每6 h1次)抗感染治療,。

目標(biāo)性抗感染治療藥物的選擇

一旦獲得了腦脊液病原菌的結(jié)果,，應(yīng)首先判斷檢出菌是否為致病菌，再決定是否進(jìn)行針對性治療,。如致病菌為對甲氧西林敏感的葡萄球菌,，應(yīng)選用苯唑西林或萘夫西林,；如患者對β-內(nèi)酰胺類藥物無法耐受或嚴(yán)重過敏，可予以脫敏處置,，或選用萬古霉素或去甲萬古霉素作為替代治療?！禝DSA指南》推薦，針對甲氧西林耐藥的葡萄球菌,，應(yīng)選擇循證證據(jù)充分的萬古霉素；對于不能使用萬古霉素(如嚴(yán)重腎功能不全,、萬古霉素過敏患者),或萬古霉素最低抑菌濃度≥1 μg·mL-1等情況，可選擇利奈唑胺,、達(dá)托霉素(6～10 mg·kg-1,靜脈滴注,，每天1次)等藥物作為替代治療,。

上述幾種藥物中,，達(dá)托霉素的說明書無神經(jīng)系統(tǒng)感染的適應(yīng)證，如需使用,，應(yīng)按照超說明書用藥管理。致病菌為除銅綠假單胞菌以外的G-菌,，如藥敏結(jié)果提示敏感,，可選用頭孢噻肟,、頭孢曲松等第三代頭孢菌素。而針對產(chǎn)ESBLs腸桿菌導(dǎo)致的顱內(nèi)感染,，建議選用美羅培南,。腦脊液檢出銅綠假單胞菌,，可選用頭孢他啶(2 g, 靜脈滴注,，每天3次)、頭孢吡肟(2 g, 靜脈滴注,，每天3次)、美羅培南,。如患者對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏，可選用氨曲南,、環(huán)丙沙星作為替代治療。

局部使用抗菌藥物

鞘內(nèi)注射、腦室給藥等局部用藥方法,，可能導(dǎo)致腦膜或神經(jīng)根刺激癥狀、鞘內(nèi)血腫,、蛛網(wǎng)膜下腔的慢性炎癥及粘連，甚至導(dǎo)致驚厥,、癲、死亡等不良反應(yīng),，因此對于顱內(nèi)感染的治療并不推薦常規(guī)局部用藥。但對于靜脈給藥療效不佳,、耐藥菌感染且對其敏感的藥物血腦屏障通透性差，或是分流裝置等植入物無法移除的情況下,，仍需腦室內(nèi)給予抗菌藥物。

目前藥品說明書中明確標(biāo)明可以進(jìn)行鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥的藥物較少,，僅慶大霉素(成人4～8 mg、3個月以上兒童1～2 mg, 每2～3天給藥1次),、多粘菌素(成人1～5萬U,、兒童0.5～2萬U,使用3～5 d后改為隔日1次),、兩性霉素B(0.05～0.5 mg, 最大不超過1 mg, 每周給藥2或3次)。

《熱病》推薦還可以使用萬古霉素(10～20 mg),、阿米卡星(30 mg)、達(dá)托霉素(5 mg)腦室給藥,。以上給藥量及給藥間隔取決于腦室容量大小,、腦室引流量,、以及細(xì)菌耐藥情況(腦脊液藥物濃度需達(dá)到10～20倍的最低抑菌濃度),給藥后須夾閉引流管15～60 min以利于藥物分布,。

抗菌藥物使用療程

國內(nèi)外指南及共識對于神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的推薦療程有一定的差別。美國IDSA推薦如顱內(nèi)感染致病菌為葡萄球菌,、痤瘡丙酸桿菌、G-桿菌等細(xì)菌,，療程為10～14 d,。部分專家推薦G-桿菌感染的療程可延長至21 d,。如腦脊液反復(fù)培養(yǎng)均為陽性,，抗感染治療應(yīng)持續(xù)至最后一次培養(yǎng)陽性后的10～14 d。

國內(nèi)《共識》推薦的抗感染療程相對較長,，在1～2周內(nèi)連續(xù)3次送檢腦脊液培養(yǎng)陰性、腦脊液白細(xì)胞及糖含量恢復(fù)正常,，且癥狀消失,、體溫及血常規(guī)恢復(fù)正常后,，還需繼續(xù)抗感染1～2周，總療程推薦4～8周,?？傊?，對于顱內(nèi)感染的抗感染藥物治療療程仍有一定的爭議。一般來說,，免疫缺陷患者所需的療程更長。

一項研究表明,，腦膜瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者術(shù)后均呈現(xiàn)免疫抑制的狀態(tài),，良性病變患者的免疫功能在術(shù)后2～3 d開始逐漸恢復(fù),，而惡性病變患者在術(shù)后7～10 d仍處于免疫抑制的狀態(tài)。對于腦膿腫患者,，治療療程并不確切，一般療程為4～8周,，對沒有經(jīng)過手術(shù)引流或切除者，可能需更長的時間,。

綜合治療措施

外科治療

部分顱內(nèi)感染患者除抗感染治療以外,，還需采取移除植入物,、再次外科清創(chuàng)、腦室外引流等措施,。針對腦膿腫的患者，如病灶直徑<2.5 cm, 單用抗菌藥物治療可能有效,；但如病灶直徑>2.5 cm, 常需結(jié)合采用膿腫穿刺引流、膿腫切除等外科干預(yù)手段,，以達(dá)到更好的療效,，并縮短療程,。

糖皮質(zhì)激素治療

除肺炎鏈球菌性腦膜炎,、嚴(yán)重的腦膿腫周圍水腫、占位效應(yīng)明顯,、顱內(nèi)壓高等情況外，不推薦常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素治療顱內(nèi)感染,，且使用糖皮質(zhì)激素后，應(yīng)盡快減量,，避免導(dǎo)致膿腫包裹延遲或感染控制不佳。

其他對癥及支持治療

顱內(nèi)壓升高的患者可使用甘露醇注射液等脫水劑,，防止腦疝的形成,。此外，還應(yīng)注意預(yù)防癲,、糾正低蛋白血癥、維持水電解質(zhì)平衡等,。

參考文獻(xiàn)

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出診時間和地點(diǎn)

惠州市第三人民醫(yī)院

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