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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 復(fù)雜的大腦,，是自詡為“萬(wàn)物之靈”的人類最為自豪的一個(gè)獨(dú)特之處。然而人腦的復(fù)雜性也有其代價(jià),，有些疾病涉及人類大腦獨(dú)有的細(xì)胞類型或發(fā)育過(guò)程,，非但成為了人類的“專屬”，甚至很難弄清楚這種疾病到底是怎么回事,。比如,，在攻克其他疾病時(shí)，科學(xué)家們常用到各種動(dòng)物模型,，可這種方法并不能精確模擬人腦中的變化,。
日前，來(lái)自?shī)W地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所（IMBA）的一支研究團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了突破性的進(jìn)展,。他們使用源自患者的細(xì)胞,，培養(yǎng)出模擬大腦的“類器官”（organoids）模型，從而揭示了一種罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙究竟是如何發(fā)生的,，也為相關(guān)疾病的治療指出了未來(lái)的方向,。這項(xiàng)成果日前登上頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》，雜志也在同一期上發(fā)表專家評(píng)論對(duì)此做了介紹,，指出“這項(xiàng)工作改變了我們對(duì)神經(jīng)發(fā)育疾病的理解,，并揭示了人類大腦發(fā)育的關(guān)鍵方面”。 
負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的Jürgen Knoblich教授是奧地利科學(xué)院院士,，2013年他與合作者做出了一項(xiàng)在全世界引起轟動(dòng)的工作,，他們首次通過(guò)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）建立了“人腦類器官”模型，也就是在模擬大腦發(fā)育環(huán)境的培養(yǎng)液中,，使這些干細(xì)胞分化產(chǎn)生出可以模擬人腦的三維組織,。通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化這種革命性的技術(shù)，研究人員開(kāi)始挑戰(zhàn)那些長(zhǎng)期難以研究的神經(jīng)精神疾病,。此次研究中,，他們關(guān)注的疾病叫做結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥（簡(jiǎn)稱TSC,，即tuberous sclerosis complex）。
▲《科學(xué)》對(duì)該研究做了專題報(bào)道TSC是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙,，患者的皮膚,、大腦、腎臟和肺部都可能出現(xiàn)腫瘤,，由于神經(jīng)系統(tǒng)受到破壞,，大多還會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重癲癇，以及攻擊性行為,、自閉癥,、學(xué)習(xí)困難等精神問(wèn)題。這種疾病還涉及大腦形態(tài)的明顯變化,，例如大腦表面和室管膜上出現(xiàn)多個(gè)結(jié)節(jié),。過(guò)去基于動(dòng)物模型的研究，TSC一直被認(rèn)為主要是遺傳問(wèn)題,，也就是TSC1或TSC2基因發(fā)生突變,。然而在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)問(wèn)題主要產(chǎn)生于發(fā)育過(guò)程,。
▲研究方式示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
研究人員從幾名攜帶TSC2突變的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥患者中獲取細(xì)胞,，并培養(yǎng)出人腦類器官，由此分析患者大腦在發(fā)育過(guò)程中特定時(shí)刻的分子和細(xì)胞機(jī)制,?！巴ㄟ^(guò)這種方法我們發(fā)現(xiàn)，類器官可以和患者的大腦一樣長(zhǎng)出腫瘤,，并且具有類似結(jié)節(jié)的紊亂結(jié)構(gòu),。”研究作者描述道,。
▲源自TSC患者的人腦類器官培養(yǎng)至230天,，利用人類中間神經(jīng)元的標(biāo)志物進(jìn)行免疫染色，可識(shí)別出其中畸形中間神經(jīng)元的聚集體（圖片來(lái)源：參考資料[3],；Credit：Knoblich/IMBA）通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序,、組織學(xué)分析等方法進(jìn)一步挖掘原因，研究人員發(fā)現(xiàn),，TSC大腦中的腫瘤和結(jié)節(jié)都與人腦特有的一種細(xì)胞有關(guān),，它們?cè)谂咛グl(fā)育中期出現(xiàn)了過(guò)度增殖。這種細(xì)胞位于尾神經(jīng)節(jié)突起（CGE）,，被稱為尾部晚期中間神經(jīng)元祖細(xì)胞（CLIP細(xì)胞）,。這種祖細(xì)胞類型過(guò)去在小鼠等動(dòng)物中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)，事實(shí)上是伴隨著人腦擴(kuò)增才有的一類細(xì)胞,。
▲妊娠中期,，駐留在尾神經(jīng)節(jié)突起的CLIP細(xì)胞產(chǎn)生遷移到皮層的中間神經(jīng)元,，但在TSC情況下，TSC2雜合突變導(dǎo)致CLIP細(xì)胞過(guò)度增殖,，產(chǎn)生皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦部腫瘤（圖片來(lái)源：參考資料[3],；Credit：Knoblich/IMBA）
“我們?cè)趯ふ襎SC的根本原因時(shí)，發(fā)現(xiàn)這是人腦特有的祖細(xì)胞類型造成的,。這就解釋了為什么通過(guò)其他實(shí)驗(yàn)室模型無(wú)法很好地建立這種疾病的病理學(xué),。”Knoblich教授評(píng)論說(shuō),。在研究人員看來(lái),，利用患者細(xì)胞建立的人腦類器官模型，不僅將TSC的發(fā)病機(jī)制精確地定位到了過(guò)去未知的細(xì)胞類型,，而且通過(guò)識(shí)別人腦發(fā)育特有的過(guò)程,，這些發(fā)現(xiàn)也可能適用于迄今為止尚無(wú)治療方法的其他一些疾病,。[1] Oliver L. Eichmüller et al., (2022) Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects. Science Doi：10.1126/science.abf5546[2] Rebecca Ihrie et al., (2022) Modeling tuberous sclerosis with organoids. Science Doi: 10.1126/science.abn6158[3] Not all brains are equal: Why the human brain is more vulnerable to disease. Retrieved Jan. 28, 2022 from https://www./news-releases/940862
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