今天是第2084期日?qǐng)?bào),。

Cell子刊：腸道菌群的色氨酸代謝產(chǎn)物可抑制抗腫瘤免疫

Immunity[IF:31.745]

① 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）具有高芳香烴受體（AhR）活性；② AhR被抑制可降低胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的生長(zhǎng),，提高免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療效果,，增加瘤內(nèi)浸潤(rùn)IFNγ+CD8+ T細(xì)胞的比例；③ 機(jī)制上,，巨噬細(xì)胞的AhR活性依賴于乳桿菌將膳食色氨酸代謝為吲哚,，移除膳食色氨酸可降低TAM的AhR活性，促進(jìn)瘤內(nèi)TNFα+IFNγ+CD8+ T的聚集,，而飲食中添加吲哚則可阻斷這種效應(yīng),；④ PDAC病人中，AHR高表達(dá)與快速的疾病進(jìn)展和死亡,、免疫抑制性TAM表型有關(guān),。

Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity
02-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006

【主編評(píng)語】芳香烴受體（AhR）是色氨酸代謝產(chǎn)物的感知器，也是一種有效的免疫調(diào)節(jié)因子,。Immunity近期發(fā)表的文章,，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的AhR被腸道菌群產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚激活，進(jìn)而抑制炎癥性T細(xì)胞的浸潤(rùn),，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),。而且在PDAC病人中，巨噬細(xì)胞AHR的高表達(dá)與較差的治療結(jié)果具有相關(guān)性,。（@章臺(tái)柳）

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)：幽門螺桿菌促胃癌的新機(jī)制

Gastroenterology[IF:22.682]

① 幽門螺桿菌感染通過NF-κB依賴性機(jī)制誘導(dǎo)RASAL2表達(dá),，NF-κB直接與RASAL2啟動(dòng)子結(jié)合,，激活其轉(zhuǎn)錄；② 基因沉默和異位過表達(dá)發(fā)現(xiàn)RASAL2上調(diào)β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄活性,，RASAL2直接結(jié)合AKT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)軸進(jìn)而抑制PP2A活性,；③ 功能上沉默RASAL2可降低核內(nèi)β-連環(huán)蛋白水平，抑制腫瘤球體和類器官的形成,；④ 移植胃癌小鼠模型中,，RASAL2的缺失導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受損；⑤ 臨床病理學(xué)分析提示RASAL2異常過表達(dá)與人胃癌不良預(yù)后及化療耐藥相關(guān),。

Helicobacter pylori-induced RASAL2 through activation of NF-kB promotes gastric tumorigenesis via β-catenin signaling axis
02-05, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.046

【主編評(píng)語】幽門螺桿菌是胃癌的重要危險(xiǎn)因子,。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院的黃昌明與國(guó)外團(tuán)隊(duì)合作在Gastroenterology上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染可通過NF-κB/RASAL2/PP2A/β-catenin軸,，促進(jìn)胃癌發(fā)生,。研究為感染、炎癥和胃癌發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)提供了新的證據(jù),。（@章臺(tái)柳）

武漢協(xié)和醫(yī)院：KIAA1199促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制

Hepatology[IF:17.425]

① KIAA1199通過增加肝臟的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),，以促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；② KIAA1199增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移表型,，并損傷CD8+ T細(xì)胞免疫,；③ KIAA1199通過CXCL/CXCR2軸促進(jìn)對(duì)中性粒細(xì)胞的招募，抑制該軸可減少結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,；④ 機(jī)制上,，KIAA1199通過與TGFβ受體互作，激活TGFβ/SMAD3/CXCL信號(hào)通路,，從而促進(jìn)對(duì)中性粒細(xì)胞的招募,；⑤ 利用吡非尼酮抑制KIAA1199的表達(dá)，可抑制結(jié)腸癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng),，并增強(qiáng)其對(duì)PD-1單抗治療的應(yīng)答,。

KIAA1199 Drives Immune Suppression to Promote Colorectal Cancer Liver metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration
02-02, doi: 10.1002/hep.32383

【主編評(píng)語】先前的研究發(fā)現(xiàn)，KIAA1199在結(jié)直腸癌侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的張濤團(tuán)隊(duì)與任精華團(tuán)隊(duì)在Hepatology上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究,，發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者中，KIAA1199的高表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移相關(guān),。在結(jié)腸癌小鼠模型中,，KIAA1199可通過TGFβ-CXCL3/1-CXCR2軸增加肝臟的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,。遺傳阻斷或藥物抑制KIAA1199,，可恢復(fù)腫瘤免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制腫瘤進(jìn)展,，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效,。（@aluba）

Science子刊：阿司匹林如何預(yù)防大腸癌

Science Advances[IF:14.136]

① 在炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌（I-CRC）中,，阿司匹林提高免疫調(diào)節(jié)性阿司匹林觸發(fā)的特異性促分解介質(zhì)（AT-SPMs）濃度，包括AT-lipoxin A4和AT-resolvin D1,；② 阿司匹林下調(diào)結(jié)腸黏膜巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1表達(dá),；③ 抑制AT-SPM生物合成或敲除AT-SPM受體可逆轉(zhuǎn)阿司匹林對(duì)巨噬細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，并消除其在I-CRC期間的保護(hù)作用,；④ 給小鼠補(bǔ)充AT-SPM可再現(xiàn)阿司匹林在I-CRC中的免疫定向作用,。

Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer
02-02, doi: 10.1126/sciadv.abl5420

【主編評(píng)語】阿司匹林被推薦用于預(yù)防結(jié)直腸癌，但其免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制尚不完全清楚,。Science Advances近期發(fā)表的文章,，發(fā)現(xiàn)在炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌(I-CRC)中，阿司匹林通過分解產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)性阿司匹林觸發(fā)的特異性促分解介質(zhì)（AT-SPMs）,，進(jìn)而調(diào)控巨噬細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的PD-1表達(dá),，進(jìn)而調(diào)控腫瘤進(jìn)展。（@章臺(tái)柳）

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院：TIPE2調(diào)節(jié)腸道腫瘤發(fā)生

Cancer Immunology Research[IF:11.151]

① TIPE2在小鼠腸道腫瘤和人類結(jié)直腸癌（CRC）中顯著上調(diào),，TIPE2 mRNA的高表達(dá)與CRC患者生存時(shí)間縮短相關(guān),；② TIPE2缺乏顯著抑制偶氮甲烷/DSS誘導(dǎo)的CRC和Apcmin/+小鼠CRC的發(fā)展；③ TIPE2缺乏通過限制炎癥減輕結(jié)腸炎嚴(yán)重程度,，并阻止結(jié)腸炎期間結(jié)腸髓樣細(xì)胞死亡,；④ 將TIPE2缺乏的骨髓移植到野生小鼠可抑制其致瘤表型，表明TIPE2特異性地在造血系統(tǒng)發(fā)揮作用,；⑤ TIPE2缺失小鼠的腸道菌群改變，而限制大腸桿菌可減少腸道炎癥并降低結(jié)腸腫瘤發(fā)病率,。

Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2 Fosters Tumor-Associated Microbiota to Promote the Development of Colorectal Cancer
01-31, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0666

【主編評(píng)語】新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院的婁運(yùn)偉和王輝與團(tuán)隊(duì)在Cancer Immunology Research發(fā)表文章發(fā)現(xiàn),，造血系統(tǒng)的TIPE2通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮抗腫瘤免疫，表明TIPE2可能是治療結(jié)直腸癌的新治療靶點(diǎn),。（@章臺(tái)柳）

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)Cell子刊：路路通酸或能靶向治療結(jié)腸癌

Cell Reports[IF:9.423]

① 中藥單體路路通酸（LDA）可靶向TNF受體相關(guān)因子2（TRAF2）抑制Wnt/β-catenin通路,，抑制結(jié)腸癌生長(zhǎng)；② 機(jī)制上,，TRAF2通過其C端與β-cateninN端結(jié)合從而上調(diào)Wnt通路,，但LDA可破壞二者結(jié)合；③ 結(jié)腸癌細(xì)胞中形成TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,，TRAF2對(duì)此復(fù)合物的形成必不可少,；④ LDA可以破壞TRAF2/β-catenin和β-catenin/TCF4之間的連接；⑤ TRAF2是結(jié)腸癌Wnt/β-catenin通路的正調(diào)控因子,，靶向TRAF2的LDA具有潛在藥物開發(fā)前景,。

Liquidambaric acid inhibits Wnt/β-catenin signaling and colon cancer via targeting TNF receptor-associated factor 2
02-01, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110319

【主編評(píng)語】結(jié)直腸癌是發(fā)生率排在第三位的惡性腫瘤。Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常是導(dǎo)致結(jié)直腸癌的重要的原因,，有80%的患者顯示該信號(hào)通路活性的異常,。因此,，靶向Wnt/β-catenin信號(hào)通路在結(jié)直腸癌的治療中具有重要的意義。然而,，迄今為止人們尚未找到可以有效在臨床上使用的靶向藥物,。近期，上海中醫(yī)藥大學(xué)屈祎,、張衛(wèi)東和柯細(xì)松與上?？萍即髮W(xué)郝丕良作為共同通訊作者，在Cell子刊Cell Reports上報(bào)道了他們針對(duì)天然產(chǎn)物中藥單體路路通酸（LDA）的研究成果,，他們發(fā)現(xiàn)LDA可以有效靶向抑制TNF受體相關(guān)因子2（TRAF2）,，從而抑制Wnt/b-catenin通路信號(hào)的傳導(dǎo)，抑制結(jié)腸癌的進(jìn)展,。這一研究成果一方面闡明了TRAF2是Wnt/β-catenin信號(hào)和結(jié)腸癌的致癌調(diào)控因子,，而且為其臨床治療提供了一種靶向TRAF2的天然產(chǎn)物。（@Zhonghua）

曹海龍等：早期定植LGG可抑制腸道腫瘤形成

British Journal of Cancer[IF:7.64]

① 從妊娠第18天到自然分娩,，飼喂相同受孕日期小鼠（10^8 CFU/天）及子代小鼠（出生后0-5天,；10^7 CFU/天）LGG活菌或滅活的LGG；② 生命早期LGG定植顯著促進(jìn)小鼠腸道發(fā)育,，抑制低度腸道炎癥,，改變斷奶期（3 周齡）后代菌群組成；③ 早期LGG定植可降低小鼠成年期（12周齡）腸道腫瘤多樣性,，可能與抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān),；④ 具有潛在抗腫瘤作用的雙歧桿菌和厭氧菌在成年期增加，導(dǎo)致腫瘤形成的消化鏈球菌屬則減少,。

Early life Lactobacillus rhamnosus GG colonisation inhibits intestinal tumour formation
01-28, doi: 10.1038/s41416-021-01562-z

【主編評(píng)語】研究顯示,，鼠李糖乳桿菌GG（LGG）在生命早期的定植對(duì)健康有長(zhǎng)期積極的影響。天津醫(yī)科大學(xué)的曹海龍,、Weilong Zhong和姜葵作為共同通訊作者在British Journal of Cancer發(fā)表文章,，發(fā)現(xiàn)LGG在生命早期的定植有助于抑制子代成年期的腸道腫瘤形成。（@章臺(tái)柳）

浙江大學(xué)：FXR下調(diào)影響菌群,，促大腸癌

Pharmacological Research[IF:7.658]

① 法尼醇X受體（FXR）在結(jié)直腸癌（CRC）患者體內(nèi)表達(dá)普遍降低,，導(dǎo)致膽汁酸(BAs)代謝紊亂；② 改變的膽汁酸譜塑造了不同的腸道菌群,，并上調(diào)分泌型免疫球蛋白A（sIgA）表達(dá),；③ BAs和sIgA的雙重調(diào)控促進(jìn)腸毒素脆弱擬桿菌的黏附和生物膜形成，促進(jìn)CRC發(fā)生,；④ 在結(jié)腸炎相關(guān)腸癌小鼠的腸道黏膜中,，腸毒素脆弱擬桿菌的豐度顯著增加，引起促癌和多級(jí)炎癥反應(yīng)，最終促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展,。

Downregulation of the farnesoid X receptor promotes colorectal tumorigenesis by facilitating enterotoxigenic Bacteroides fragilis colonization
01-29, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106101

【主編評(píng)語】浙江大學(xué)的余露山團(tuán)隊(duì)在Pharmacological Research發(fā)表文章,，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的FXR下調(diào)導(dǎo)致膽汁酸代謝的失調(diào)，而膽汁酸代謝影響sIgA和腸道菌群,，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展,。（@章臺(tái)柳）

NEJM：O藥聯(lián)合治療或是進(jìn)展期食管鱗癌患者的新選擇

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 970名未經(jīng)治療且不可切除的進(jìn)展期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移食管鱗狀細(xì)胞癌患者隨機(jī)等分為3組，分別接受納武單抗+化療,、納武單抗+伊匹單抗,、單獨(dú)化療；② 在所有患者中,，或在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中,，相比于單獨(dú)化療組，納武單抗+化療組及納武單抗+伊匹單抗組的中位總生存期均顯著延長(zhǎng),；③ 在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中,，相比于單獨(dú)化療組，納武單抗+化療組（而非納武單抗+伊匹單抗組）的中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng),。

Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma
02-03, doi: 10.1056/NEJMoa2111380

【主編評(píng)語】New England Journal of Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果,，在970名未經(jīng)治療且不可切除的進(jìn)展期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移食管鱗狀細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)，相比于單獨(dú)化療,，納武單抗（nivolumab）聯(lián)合化療或聯(lián)合伊匹單抗（ipilimumab）均可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期,。（@aluba）