▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯Bob Seibert坐在他最喜歡的西班牙飯店里,卻無心進(jìn)食,。他剛剛收到了醫(yī)生給他的報告,。盡管他不怎么知道腹膜、右髂骨在人體中的具體位置,,但這不影響他理解醫(yī)生想要傳遞的信息——腫瘤,,全身都是。他給自己的妻子Amanda發(fā)了一條消息,。Amanda是一名兒科重癥監(jiān)護(hù)的護(hù)士,,應(yīng)該聽聽她的建議。過了45分鐘,,妻子打來了電話,。“她沒有抽泣,,但也和抽泣差不多了,,”Bob說道,“在那一刻前,,她從來沒向我展現(xiàn)出這樣的一面,。”Bob Seibert的治療經(jīng)歷主要整理自Endpoints的這篇文章,,點擊文末“閱讀原文/read more”即可閱讀 Amanda的朋友推薦說,,不如去MD安德森癌癥中心碰碰運氣。這是一所世界聞名的癌癥中心,,也許他們能提供幫助,。他們沒有別的選擇,。Bob得的是黑色素瘤。經(jīng)過治療后,,他的病情出現(xiàn)復(fù)發(fā),,且腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到了身體的其它位置。留給他的時間不多了,。2020年12月12日,,Bob在MD安德森癌癥中心的候診室里見到了Hussein Tawbi醫(yī)生。Tawbi醫(yī)生安慰Bob說,,如果是在十年前,,他肯定就讓Bob回家好好準(zhǔn)備后事了。但今非昔比,,至少,,他還有兩個治療方案:要么接受單個免疫療法的治療,這可能起效,,大概能稍微延長一點他的生命,;要么接受兩種免疫療法的聯(lián)合治療,這種聯(lián)合療法的效果可能更好,,但有著更嚴(yán)重的副作用,。又或者,他可以選擇第三種治療方案,。說實話,,這可能都不算是嚴(yán)格意義上的治療方案,因為它還是一項尚處于臨床試驗階段的免疫療法,。這種免疫療法有可能帶來和組合療法一樣的治療效果,,但副作用要輕得多。如果Bob足夠幸運,,他甚至還有可能得到治愈,。即便最終治不好他的黑色素瘤,可能也會讓他多活上好幾年,。從Bob目前的情況來看,,這好像還不賴。 Bob決定參加臨床試驗,,并在8周后接受了第一次治療,。一個月后,是第二次治療,。再過了一個月,,在第三次治療前的一天,醫(yī)生們給他做了一次掃描,,想看看階段性的治療效果,。掃描結(jié)果好得不可思議——所有腫瘤都縮小了至少60%,。一年后,Bob看起來依舊沒有癌癥復(fù)發(fā)的跡象,。定期的復(fù)檢還能在他身體里檢測出病灶的痕跡,,但醫(yī)生說這更像是腫瘤消退后留下的瘢痕。而治療Bob的試驗藥物,,也有望在今年得到美國FDA的批準(zhǔn),。它叫做relatlimab,是一種針對LAG-3的抗體,。LAG-3是目前不少研究癌癥免疫療法的公司所關(guān)注的創(chuàng)新靶點,,但它本身并不新穎,誕生至今已有約30年的歷史,。1990年左右,,當(dāng)后來的諾獎得主Jim Allison教授開始研究癌癥免疫療法重要靶點CTLA-4時,,巴黎的免疫學(xué)家Frédéric Triebel教授在NK細(xì)胞系中克隆出了一個受體,,并給它取名為淋巴細(xì)胞激活基因3,即LAG-3,。 在接下來的幾年里,,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)LAG-3也是一個免疫檢查點蛋白。與PD-1和CTLA-4類似,,LAG-3在幼稚T細(xì)胞(na?ve T cells)表面并不表達(dá),。但隨著抗原的刺激,它會在CD4和CD8陽性的T細(xì)胞上表達(dá),,而表達(dá)水平越高,,其免疫抑制力也越強(qiáng)。在病毒和細(xì)菌等抗原的長期刺激下,,LAG-3和其它一些抑制性的共受體會在這些T細(xì)胞表面持久表達(dá),,導(dǎo)致這些細(xì)胞的耗竭。也有一些研究發(fā)現(xiàn),,抑制LAG-3可以重塑耗竭T細(xì)胞的活力,,但總體重塑活力的程度不如PD-1。“當(dāng)然,,你能用它來治療癌癥患者,。” Triebel教授在接受Endpoints的采訪時說道,。然而在癌癥免疫療法尚未進(jìn)入大眾視野的時代,,這一概念實在太過新穎,并沒有得到廣泛看好,。2001年,,Triebel教授創(chuàng)立了一家名為Immutep的生物技術(shù)公司,,開發(fā)靶向LAG-3的藥物,投資者寥寥無幾,。2011年,,當(dāng)FDA批準(zhǔn)百時美施貴寶的抗CTLA-4療法Yervoy后,更多人才開始真正意識到免疫療法的潛力,。很快,,兩款抗PD-1抗體的獲批,進(jìn)一步表明了此類創(chuàng)新療法在癌癥治療上的顛覆性意義,。諸多醫(yī)藥企業(yè)也紛紛布局這一領(lǐng)域,,尋找新一代的免疫療法。同樣是Endpoints的報道提到,,百時美施貴寶將LAG-3視為免疫療法的新前沿方向,。2013年,研究人員們開始用relatlimab來治療黑色素瘤,,但很快發(fā)現(xiàn)它不能縮小腫瘤的體積,。Immutep在早期的數(shù)據(jù)也顯示靶向LAG-3的單獨療法活性非常有限。如果單獨治療不起效,,組合療法會不會有好的結(jié)果,?當(dāng)時,研究人員們已經(jīng)知道將抗CTLA-4與抗PD-1抗體聯(lián)用,,能取得更長久的效果,。如果將抗PD-1抗體與抗LAG-3抗體聯(lián)用,會發(fā)生什么呢,?2017年,,百時美施貴寶宣布relatlimab與抗PD-1療法Opdivo的組合療法取得了一定的效果。如果腫瘤周圍的免疫細(xì)胞表達(dá)LAG-3的水平較高,,組合療法取得的客觀緩解率就能達(dá)到18%,。相反,如果周圍的免疫細(xì)胞幾乎不表達(dá)LAG-3,,客觀緩解率就只有5%,。這也使得百時美施貴寶決定推動該療法進(jìn)入后期研發(fā)階段。▲抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體聯(lián)用,,可能達(dá)到協(xié)同激活T細(xì)胞的效果(圖片來源:百時美施貴寶官網(wǎng))2021年,,百時美施貴寶又在ASCO的摘要中公布了其2/3期臨床試驗的結(jié)果,表明relatlimab與Opdivo的組合療法與Opdivo單藥相比,,在既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中,,表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期(PFS)獲益。接受聯(lián)合治療的患者中位PFS顯著延長,為10.12個月(95% CI: 6.37-15.74),,而接受Opdivo單藥的患者為4.63個月(95% CI: 3.38-5.62),。該公司的新聞稿也指出,這是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中,,首個相對于抗PD-1抗體單藥治療還能具有統(tǒng)計學(xué)獲益的治療方案,。同年9月,百時美施貴寶宣布FDA已授予relatlimab和Opdivo組合療法優(yōu)先審評資格,。如果獲得批準(zhǔn),,relatlimab有望成為首個問世的LAG-3抗體。 有意思的是,,LAG-3并不是一個簡單的免疫檢查點蛋白,。在不同的細(xì)胞上,它會具有截然不同的功能,。在T細(xì)胞表面,,LAG-3是一個與T細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的共抑制性受體,對于激活的T細(xì)胞有著抑制作用,。當(dāng)CD8陽性的T細(xì)胞表面的LAG-3結(jié)合了II類MHC分子時,,如果T細(xì)胞受體還結(jié)合了抗原呈遞細(xì)胞表面的I類MHC分子,那么LAG-3就會終止下游的鈣信號,,導(dǎo)致細(xì)胞因子生產(chǎn)的減少,,以及免疫反應(yīng)的衰退,。這樣的負(fù)反饋機(jī)制能在不需要免疫反應(yīng)的時候很快將其關(guān)閉,。也正是因為如此,針對LAG-3的抗體能抑制其抑制性功能,,使得CD8陽性的T細(xì)胞能針對癌細(xì)胞產(chǎn)生更好的細(xì)胞毒性反應(yīng),。▲LAG-3具有免疫激活和免疫抑制雙重作用(圖片來源:Immutep官網(wǎng))但另一方面,LAG-3也能激活抗原呈遞細(xì)胞,。當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞表面的II類MHC分子結(jié)合可溶性的LAG-3后,,就會被激活。而這些抗原呈遞細(xì)胞的激活,,又會進(jìn)一步激活細(xì)胞毒性的CD8陽性T細(xì)胞,,激活免疫反應(yīng)。基于這一點,,Immutep開發(fā)了其主要在研療法IMP321(eftilagimod alpha),。這是一種可溶性的LAG-3融合蛋白,也是一種潛在“first-in-class”的抗原呈遞細(xì)胞激活劑,。它同樣能提高抗PD-1免疫療法Keytruda的效果,。去年6月,Immutep也獲得了約4500萬美元的融資,,進(jìn)一步開發(fā)其基于LAG-3的療法,。在美國注冊臨床試驗的Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上,,如果以LAG-3為關(guān)鍵詞,搜索正在招募患者的臨床試驗,,一共能得到52個結(jié)果,。其中8項試驗針對黑色素瘤,其它試驗則針對多種不同的癌癥,,譬如胃癌,、頭頸癌、結(jié)直腸癌,、淋巴瘤,、多發(fā)性骨髓瘤等。顯然,,不少研發(fā)人員期望它能在多種癌癥中證實自己的潛力,,而非僅僅治療黑色素瘤。但業(yè)界也有一些不同的聲音,。Endpoints的報道指出,,目前關(guān)于LAG-3的一大疑問,在于它能否給其它癌癥帶來變革,。再生元的臨床科學(xué)高級副總裁,,腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)負(fù)責(zé)人Israel Lowy博士認(rèn)為,從公開的信息來看,,可能不會有其它適應(yīng)癥能像黑色素瘤那樣,,受益于LAG-3抗體的治療。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的精準(zhǔn)免疫學(xué)研究所主任Miriam Merad博士有著類似的觀點,。她認(rèn)為LAG-3抗體的效果可能是高度腫瘤特異的——像黑色素瘤那樣適用LAG-3抗體治療的癌癥可能并不多,。 即便是在黑色素瘤里,科學(xué)家們也還無法預(yù)測接受抗LAG-3治療后,,患者的情況會怎樣,。在Tawbi醫(yī)生看來,Bob的黑色素瘤得到了很好的控制,,但他不知道為什么,。他經(jīng)手的患者里,有人對治療壓根沒有響應(yīng),,有人的疾病在初步控制后,,又會在10個月后復(fù)發(fā)。沒有人知道為什么Bob和他們不一樣,。這或許就引申出一個更為龐大的問題——對于免疫療法,,我們究竟了解多少?的確,在抗PD-1的治療中,,科學(xué)家們知道那些腫瘤上具有更高水平PD-L1的患者,,更容易從抗PD-1療法中起效。但這只是一個非常粗略的關(guān)聯(lián),。對于LAG-3,,人們連這樣的關(guān)聯(lián)都沒觀察到。癌癥免疫療法在某些人群里取得了極大的成功,。但在為合適的人群提供合適的療法上,,還有很長的路要走。對于PD-1和LAG-3,,Endpoints的報道做了一個形象的比喻,。作者指出不同的免疫檢查點就像是T細(xì)胞表面的不同開關(guān)。如果腫瘤想要逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控,,首先要做的就是找到關(guān)閉T細(xì)胞的開關(guān),。PD-1是其中比較主要的那個,而PD-1抑制劑能卡住這個開關(guān),,使其無法被關(guān)閉,。在這個情況下,腫瘤為了生存,,才會去找其它小型開關(guān),,比如LAG-3。但不同腫瘤選擇的開關(guān)并不一致,,所以針對LAG-3的抗體可能只會針對少數(shù)的腫瘤,。對于Bob來說,他并不需要知道那么多,。他的身體并沒有恢復(fù)到100%的狀態(tài),,每天起床后還會覺得疲勞。每隔四周也還要去接受治療,,但他至少活了下來,偶爾還能去享受生活,,每周釣上一兩次魚什么的,。展望未來,他只期望輸注到身體里的LAG-3抗體能持續(xù)激活T細(xì)胞,,或者至少堅持到下一個治療突破的到來,。參考資料: [1] A new cancer immunotherapy brings cautious hope for a field long awaiting the next big breakthrough, Retrieved January 27, 2022, from https:///a-new-cancer-immunotherapy-brings-cautious-hope-for-a-field-long-awaiting-the-next-big-breakthrough/ [2] Takumi Maruhashi et al., (2020), LAG-3: from molecular functions to clinical applications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI: http://dx./10.1136/jitc-2020-001014 [3] Quentin Lecocq et al., (2020), The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm, Int J Mol Sci, DOI: 10.3390/ijms22010075 [4] Colin G. Graydon et al., (2021), LAG3’s Enigmatic Mechanism of Action, Front. Immunol, DOI: https:///10.3389/fimmu.2020.615317 [5] Immutep官方網(wǎng)站, Retrieved January 27, 2022, from https://www./
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