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近日,，百時(shí)美施貴寶發(fā)布公告,，其抗LAG-3抗體relatlimab與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合用藥，治療IV期黑色素瘤的3期臨床試驗(yàn),，達(dá)到無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn),，固定劑量的聯(lián)合用藥耐受性良好,，在聯(lián)合用藥組或nivolumab組均未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。這是全球首個(gè)報(bào)告抗LAG-3抗體療效的3期臨床試驗(yàn),。 免疫靶點(diǎn)LAG-3抗癌,，原理是什么？LAG-3（Lymphocyte-activation gene 3,，也稱為CD-223）淋巴細(xì)胞活化基因3,，屬于免疫球蛋白超家族，由胞外區(qū),、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)3個(gè)部分組成,。LAG-3基因定位于12號(hào)染色體，與CD4分子在染色體上的定位和結(jié)構(gòu)相似,。LAG-3是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白,，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞,、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹突細(xì)胞,，一旦被激活，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的追殺,。圖片來源：Nature Reviews LAG-3能夠調(diào)控T淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的信號(hào)通路,，在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起到重要作用。LAG-3可降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的活性,，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷效果,；也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG-3,，可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制,，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答。LAG-3的功能和PD-1有些類似,，被譽(yù)為繼PD-1之后新一代的腫瘤免疫治療靶點(diǎn),，具有巨大的應(yīng)用前景。圖2：正常情況和癌癥患者的FGL1-LAG-3通路圖片來源：Cell 目前,，LAG-3已成為癌癥免疫療法領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)之一,，很多國內(nèi)藥企也紛紛布局LAG-3領(lǐng)域。針對(duì)LAG-3的抗體藥物將來可能成為重要的抗腫瘤藥物,。有研究表明,，阻斷PD-1的同時(shí)阻斷LAG-3通路，能夠協(xié)同性的增強(qiáng)免疫反應(yīng),，抑制腫瘤生長。因此,，也有藥企研發(fā)LAG-3的拮抗/抑制劑,，用于PD-1的聯(lián)合療法,。 目前全球尚無以LAG-3為靶點(diǎn)的藥物上市，在研藥物共計(jì)48個(gè)（臨床階段20個(gè)）,，另有2個(gè)藥物目前研發(fā)已終止,，9個(gè)藥物無后續(xù)進(jìn)展報(bào)道。其中研發(fā)進(jìn)展最快的處于臨床三期,，有4個(gè)藥物,；處于臨床二期的藥物有5個(gè)，處于臨床一期的藥物有11個(gè),，處于臨床前的藥物有21個(gè),。以LAG-3為靶點(diǎn)的藥物主要治療領(lǐng)域?yàn)槟[瘤，免疫調(diào)節(jié)和感染領(lǐng)域也有布局,。數(shù)據(jù)來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫我國目前已有多家LAG-3藥物開展臨床,，包括岸邁生物的EMB-02、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1802,、維立志博生物的LBL-007,、信達(dá)生物的IBI-110，而九章生物的綠原酸雖是LAG-3藥物,，但卻不是抗體藥物,，而是小分子治療藥，目前已處于臨床三期,。另一個(gè)處于臨床三期的國產(chǎn)LAG-3藥物是輝瑞和再鼎醫(yī)藥合作研發(fā)的MGD-013,。數(shù)據(jù)來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫除了國內(nèi)企業(yè)，國外藥企進(jìn)入臨床研究的LAG-3藥物的情況見表2,，僅百時(shí)美施貴寶的relatlimab和ivolumab聯(lián)合用藥以及ivolumab單獨(dú)用藥進(jìn)入臨床三期,。只有默沙東的MK-4280治療實(shí)體瘤和血液腫瘤和百時(shí)美施貴寶的relatlimab + nivolumab治療晚期實(shí)體瘤正在我國開展臨床前研究。表2 國外開展臨床的LAG-3藥物 
數(shù)據(jù)來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫 結(jié)語 靶向抑制性協(xié)同受體PD-1和CTLA-4檢查點(diǎn)免疫療法徹底改變了癌癥治療,，而LAG-3作為新一代發(fā)現(xiàn)的抑制劑檢查點(diǎn),，有望成為腫瘤治療中極具前景的靶點(diǎn)，而誰能搶占LAG-3市場(chǎng),，讓我們拭目以待,。
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