血友?。℉emophilia）為一種 X 染色體連鎖的隱性遺傳出血性疾病,，主要分為血友病 A（缺乏凝血因子 VIII，患病人數(shù)約占 80%～85%）,、血友病 B（缺乏凝血因子 Ⅸ,，患病人數(shù)約占 15%～20%）和血友病 C（缺乏凝血因子 Ⅺ，罕見）三個類型,。

長期以來，臨床上治療血友病的常規(guī)方案為替代療法,，即為患者補充所缺乏的凝血因子,。但由于凝血因子在體內(nèi)半衰期短,，需反復注射、終身治療,，對于患者的正常生活造成了巨大影響,。

近年來，市面上逐漸出現(xiàn)適用于血友病的創(chuàng)新藥,，如 2017 年羅氏旗下公司推出的艾美賽珠單抗,。雖然有限地降低了用藥頻率，但其每年的用藥成本卻高達 50 萬美元,。

在中國,，血友病 A 和 B 患者總?cè)藬?shù)約 14 萬，全球則有約 50 萬患者,。

為解決廣大血友病患者沉重的生活和經(jīng)濟負擔,，AAV 基因療法或?qū)⑻峁?“一勞永逸” 的新思路：借助腺相關(guān)病毒（AAV）載體向患者體內(nèi)遞送凝血因子的功能基因，恢復相關(guān)凝血因子的細胞表達能力,，達到 “一次給藥,，長期有效” 的療效。

近期,，信念醫(yī)藥全資子公司上海信致醫(yī)藥科技有限公司宣布,，其自主研發(fā)用于預(yù)防血友病 B 成年男性患者出血的 AAV 基因治療藥物 BBM-H901 注射液，已順利完成首例臨床受試者給藥,。

BBM-H901 注射液是國內(nèi)首個獲批進入注冊臨床試驗的靜脈給藥血友病基因治療藥物,，也是國內(nèi)首個全身給藥的罕見病基因治療藥物。

“BBM-H901 注射液是以靜脈注射的方式,，使用改造 AAV 搭載人凝血因子 IX（hFIX）基因并遞送至血友病 B 患者體內(nèi),，從而提高并長期維持患者體內(nèi)凝血因子水平，以期達到治療及預(yù)防出血效果,?！?/span>

圖丨信念醫(yī)藥董事長肖嘯（受訪人提供）

信念醫(yī)藥董事長肖嘯教授透露，隨著首例患者藥物注射完成,，研究人員將對試驗數(shù)據(jù)進行初步匯總以評估其安全性和有效性,。“預(yù)計將在今年上半年完成第一階段臨床數(shù)據(jù)的匯總與評估,，并準備開展下一階段臨床,，對病人進行長期隨訪和觀察，在完成臨床試驗之后,，將提交新藥上市許可,。”

肖嘯長期從事基因治療藥物及其載體的研發(fā)及臨床應(yīng)用,，擁有超過 35 年的 AAV 基因治療行業(yè)研發(fā)和轉(zhuǎn)化經(jīng)驗,。

同時,，肖嘯也是全球基因治療行業(yè)的知名連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。2016 年,，其創(chuàng)辦的 Bamboo Therapeutics 公司被輝瑞以 6.45 億美元收購,；2020，其創(chuàng)辦的 Asklepios BioPharmaceutical 公司又被拜耳以 40 億美元收購,。

基于 AAV 載體平臺構(gòu)建 “一勞永逸” 的重大疾病基因療法

對于罕見病,、老年退行性疾病、重大疾病患者來說,，治療難,、費用高是該群體長期面對的巨大挑戰(zhàn)。近年來,，得益于基因編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展,，基因療法通過從疾病源頭進行干預(yù)，已在遺傳疾病治療領(lǐng)域中大放異彩,。

例如血友病,，作為一種單基因遺傳病（monogenic diseases）,，致病機理相對簡單,，且臨床終點（年化出血率）易于測量，促使其成為了早期基因治療的研究目標之一,。

當前,，大部分處于臨床階段的血友病基因治療產(chǎn)品以 AAV 作為主要遞送載體。早期研究表明,，AAV 基因組在細胞核中主要是以 dsDNA 形式的附加體存在,，該模式有利于其長期表達。

與傳統(tǒng)療法相比,，通過 AAV 基因療法治療血友病優(yōu)勢在于：只需要一次治療,，就能讓患者重獲凝血因子的相關(guān)基因并長期表達，不需要反復注射,。

圖丨使用 AAV 載體進行基因治療（來源：LMU）

被用作載體的天然 AAV 具有成百上千種衣殼,，即 AAV 血清型。不同的 AAV 血清型具有不同的組織侵染嗜性,，為科研和臨床應(yīng)用提供了多樣化的選擇,。

然而，天然 AAV 通常特異性不夠,，并且機體對于天然 AAV 存在先天免疫甚至抗體,，這將影響基因治療的結(jié)果。據(jù)早期的人體內(nèi) AAV 載體輸注試驗表明,，遞送效率不高一直是問題所在,。

“因此,，需要通過改造病毒衣殼蛋白，以便逃避免疫系統(tǒng)且提高組織靶向性,。信念醫(yī)藥也在 AAV 衣殼改造方面做了大量工作，建立了先進的 AAV 衣殼改造平臺,，通過理性設(shè)計和定向進化篩選得到效果更佳的突變體,。”肖嘯解釋道,。

“在此基礎(chǔ)上,，信念醫(yī)藥多數(shù)管線均是依托于 AAV 載體的基因療法。通過技術(shù)平臺對 AAV 進行篩選,、編輯和改造,，甚至根據(jù)不同的疾病進行定向調(diào)整。”

比如 BBM-H901 注射液藥物的設(shè)計采用了肝靶向性血清型和高效基因表達盒,。目前,，信念醫(yī)藥多數(shù)在研項目均采用不同的改造 AAV 衣殼，以實現(xiàn)更高的靶向性和安全性,，肖嘯補充道,。

2020 年，部分 AAV 基因療法導致的死亡案例引發(fā)熱議,。同一時期,，Nature 也發(fā)表相關(guān)研究，認為 AAV 載體存在潛在致癌性,。

“關(guān)于 AAV 致癌現(xiàn)象只在一些模式動物中發(fā)現(xiàn),，在目前進行的數(shù)百項 AAV 為載體的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn) AAV 導致的癌癥產(chǎn)生,?！?肖嘯表示，另一方面,，安全問題與劑量息息相關(guān),。通過使用改造 AAV 載體提高遞送效率有助于進一步降低藥物劑量，安全問題也將隨之獲得進展,。

中國的血友病多達十幾萬人,，且治療費用非常高昂。以此作為切入點,，無疑是進入市場的快速通道,。據(jù)肖嘯透露，目前信念醫(yī)藥研發(fā)最快的管線就是血友病 B 和血友病 A 的基因治療產(chǎn)品,。

（來源：PennToday）

對比于血友病 B 型來說,，血友病 A 型的基因療法更加困難,。天然 FVIII 的 cDNA 大小約為 9 kb，而 AAV 載體的包裝容量在 4.7 kb 左右,。這就涉及到了大片段基因的遞送問題,。

“目前已經(jīng)有研究嘗試采用雙載體的方法，即使用兩套載體分別攜帶一部分基因序列,，然后在體內(nèi)重組實現(xiàn)表達,。或者是對遞送基因進行改造,，刪除一些非必要原件,，遞送截短的 cDNA 序列。針對這兩種方式,，信念醫(yī)藥均在開展相關(guān)研究,。”

涉及公司的產(chǎn)品布局,，除血友病之外,，信念醫(yī)藥還在老年性退行性疾病、重大疾病領(lǐng)域進行了重點布局,。針對神經(jīng)退行性疾病,、關(guān)節(jié)炎、癌癥,、代謝疾病,、眼科疾病、骨骼肌病,、遺傳性肌肉疾病,、溶酶體貯積癥等多個治療領(lǐng)域開展研究，目前已有多個項目進入 IND 申報和臨床驗證階段,。

（來源：信念醫(yī)藥）

AAV 基因治療進入臨床轉(zhuǎn)化階段,，質(zhì)量與產(chǎn)能缺一不可

基因治療市場存在巨大需求，包括了罕見病,、老年病和重大疾病,。僅以罕見病市場為例，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù),，全球已知的罕見病種類約 7000 余種,，涉及病患超過 3 億人。其中,，80% 的罕見病例均是由基因缺陷所導致的遺傳性疾病,。另一方面，全球老齡化日益嚴重，7 億多老年人有著巨大的未被滿足的臨床需求,。

巨大的市場空缺使得制藥名企紛紛布局 AAV 基因治療技術(shù)及產(chǎn)品,。僅針對血友病基因療法賽道來看，包括輝瑞,、武田,、拜耳等公司陸續(xù)介入，且多項臨床試驗已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的療效與進展,。

圖丨部分血友病基因療法在研管線（來源：生輝根據(jù)公開資料整理）

生物技術(shù)公司 BioMarin 推出的 A 型血友病基因療法 BMN 270 是全球第一款進入監(jiān)管審查的血友病基因療法,，已于 2020 年提交 BLA 申請。今年 1 月 11 日,，該公司宣布 BMN 270 在正在進行的 III 期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。試驗結(jié)果表明,， 接受一次基因療法治療的患者在接受治療兩年后,，年化出血率（ABR）較基線降低 85%。

緊隨其后的制造商玩家還包括輝瑞 & Sangamo,，以及 UniQure & CSL Behring 等,，其血友病基因治療藥物均已進入三期臨床階段。

可以看到,，全球醫(yī)藥市場格局即將被基因療法所改變,。對于已經(jīng)進入臨床轉(zhuǎn)化階段的企業(yè)來說，不僅要扎實并且快速的構(gòu)建起技術(shù)優(yōu)勢,，同時還需完善體系流程,，以確保符合質(zhì)量要求及中國和全球的法規(guī)要求。

據(jù)該公司網(wǎng)站披露,，信念醫(yī)藥匯集了大批國內(nèi)科研院所及海外歸國的研究人員,，并聘請多名此前曾在輝瑞等國際知名藥企任職的管理人才，為產(chǎn)品管線的持續(xù)推進提供保障,。

另一方面,，信念醫(yī)藥還將在基因藥物的生產(chǎn)技術(shù)方面建立優(yōu)勢。自 2018 年成立以來,，信念醫(yī)藥將基因治療藥物研發(fā),、生產(chǎn)和臨床應(yīng)用集于一體。不僅注重 AAV 載體及治療藥物的研發(fā)工作,，同時還在生產(chǎn)工藝優(yōu)化,、GMP 生產(chǎn)、臨床質(zhì)控標準等方面重點發(fā)展,，目前已開發(fā)出 HEK293 500L 懸浮培養(yǎng)工藝和全層析的規(guī)?；掠渭兓に嚒?/span>

（來源：信念醫(yī)藥）

“產(chǎn)能限制是大多數(shù)基因治療藥物的瓶頸問題之一。小試規(guī)模通常為幾升到十幾升,，通常會采用貼壁培養(yǎng)的方式,。但貼壁細胞所依賴的培養(yǎng)容器的表面積是二維放大的，限制了產(chǎn)能的大幅提升,?！?肖嘯介紹，信念醫(yī)藥采取了自主開發(fā)的懸浮培養(yǎng)工藝,，細胞在懸浮培養(yǎng)液中呈 3 維分布,，產(chǎn)能得到了充分的放大。

目前,，信念醫(yī)藥已完成數(shù)千萬的天使輪與數(shù)億元的 A 輪和 B 輪融資,，正在上海臨港建設(shè)符合國際 GMP 要求的大型商業(yè)化生產(chǎn)基地。長遠來看,，信念醫(yī)藥將從生物科技公司逐步轉(zhuǎn)型為生物醫(yī)藥公司,。

“藥物的質(zhì)量不僅是設(shè)計出來的，也是生產(chǎn)出來的,?！?肖嘯表示，制藥企業(yè)不僅需要在藥物早期研發(fā)的時候考慮安全性,，還需對生產(chǎn)過程進行嚴格質(zhì)量控制,，以便獲得穩(wěn)定、安全的基因治療藥物最終造福于患者,。