研究表明,，用于對(duì)抗反復(fù)感染引起腹瀉的Clostridium difficile,，微生物群移植（fecal microbiota transplant ，F(xiàn)MT,，生物通注）提供了一種行之有效的解決方案,。來(lái)自健康捐贈(zèng)者的糞便，通常通過(guò)結(jié)腸鏡檢查,，可以幫助恢復(fù)腸道微生物的平衡群落,，從而戰(zhàn)勝潛在的致命感染。

目前有幾家公司渴望用侵入性更小,、標(biāo)準(zhǔn)化程度更高的療法達(dá)到同樣的效果,，這可能會(huì)獲得美國(guó)監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。其中一種選擇是,，一種含有從人類(lèi)糞便中分離出的細(xì)菌孢子的藥丸,，目前已在第三階段試驗(yàn)中獲得成功，為此類(lèi)藥物的首次批準(zhǔn)鋪平了道路,。

“這無(wú)疑是該領(lǐng)域的一個(gè)進(jìn)步,，”布朗大學(xué)的胃腸病學(xué)家Colleen Kelly說(shuō)，“[針對(duì)]我們看到的大多數(shù)復(fù)發(fā)性艱難梭菌…[這種療法]也許能解決問(wèn)題,?！?/trans>

FMT可以打破反復(fù)發(fā)作的腸道感染，后者常見(jiàn)于有其他健康問(wèn)題的老年患者,，通常在抗生素耗盡其正常微生物群時(shí)開(kāi)始,。梅奧診所的胃腸病專(zhuān)家Sahil Khanna說(shuō)，大約10年前FMT已經(jīng)成為主流醫(yī)學(xué)的一部分,，Khanna曾參與過(guò)SER-109的前期試驗(yàn),，但這種來(lái)自志愿者腸道的移植材料很難標(biāo)準(zhǔn)化。

在最近的一些病例中,，未經(jīng)充分篩選的供者糞便已將有害的新感染傳染給患者,。2019 年，在一項(xiàng)與艱難梭菌無(wú)關(guān)的臨床試驗(yàn)中,，一名免疫系統(tǒng)受損的男性在接受含有抗生素耐藥性大腸桿菌的糞便后死亡,。并且 COVID-19 也加劇了安全問(wèn)題：FMT 可能傳播 SARS-CoV-2 的可能性促使美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 在 2020 年提出了新的警告和更新的供體篩查要求。 

“我認(rèn)為我們已經(jīng)盡可能地保證了它的安全性，”Kelly說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)在手術(shù)后跟蹤數(shù)百名患者的研究,，“即使在免疫功能?chē)?yán)重受損的患者中,，感染傳播似乎也不是一個(gè)很常見(jiàn)的問(wèn)題，”她指出,。但她說(shuō),，更嚴(yán)格的 FDA 指導(dǎo)方針使得一些醫(yī)療中心的捐贈(zèng)者篩查變得更加困難。在美國(guó),，所需糞便制劑的可靠來(lái)源正在枯竭,。美國(guó)最大的供應(yīng)商非營(yíng)利性糞便銀行 OpenBiome 于 2021 年 2 月表示，由于財(cái)務(wù)困難以及即將獲得 FMT 替代品的批準(zhǔn),，它正在逐步減少生產(chǎn),。

這種名為 SER-109 的新藥丸由 Seres Therapeutics 制造，它是從人類(lèi)糞便中提取的,，經(jīng)過(guò)純化以篩選出常駐微生物,。來(lái)自預(yù)先篩選的供體的糞便用乙醇處理，它可以殺死許多病毒,、真菌和“植物性”細(xì)菌——這些細(xì)菌處于生長(zhǎng)和繁殖狀態(tài)。留下的細(xì)菌可以形成稱(chēng)為孢子的厚實(shí)厚壁結(jié)構(gòu),，其中許多來(lái)自常見(jiàn)的厚壁菌門(mén),。這組細(xì)菌很有價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛梢耘c腸道中的艱難梭菌競(jìng)爭(zhēng),，占據(jù)它的空間,、食物和碳源，厚壁菌門(mén)還改變了腸道中膽汁酸的組成,，使環(huán)境不適合艱難梭菌,。 

密歇根大學(xué)安娜堡分校的微生物學(xué)家和傳染病醫(yī)生Vincent Young（他沒(méi)有參與這項(xiàng)新試驗(yàn)）說(shuō)，Seres 的純化過(guò)程旨在清除大多數(shù)已知會(huì)對(duì)患者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn)的病原體,， “目前還沒(méi)有數(shù)據(jù),，但有理由認(rèn)為 [SER-109] 比糞便更安全?！?/p>

2016 年,，Seres 宣布其治療在 2 期試驗(yàn)中未能顯示出比安慰劑更大的益處。公司研究人員后來(lái)得出結(jié)論,，處方劑量太低,，用于篩選參與者的艱難梭菌測(cè)試可能選擇了一些沒(méi)有真正復(fù)發(fā)性感染的人。

使用更高劑量和更精確篩選測(cè)試的 3 期試驗(yàn)包括 182 名感染艱難梭菌的參與者,，他們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)抗生素療程后隨機(jī)接受 SER-109 或安慰劑,。其中，149 人完成了研究的 8 周隨訪。

研究結(jié)果公布在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上,，研究表明40% 的安慰劑組復(fù)發(fā)了艱難梭菌感染,，但只有 12% 的治療組復(fù)發(fā)了。

Kelly說(shuō),，這些結(jié)果與 FMT的結(jié)果差不多,。她說(shuō)，許多患者希望避免結(jié)腸鏡檢查帶來(lái)的不適,，如果有藥丸,，他們會(huì)選擇吃藥。 （她指出,，雖然“全譜”糞便微生物群也可以口服,，但在美國(guó)很少有這種藥丸供應(yīng)商。） 

其他研究人員懷疑新療法能否與整個(gè)糞便微生物群的效力相匹配,。 “這是大自然建立的一個(gè)非常高的標(biāo)準(zhǔn),，”明尼蘇達(dá)大學(xué)雙城分校的胃腸病學(xué)家 Alexander Khoruts 說(shuō)。在 Seres 的凈化過(guò)程中去除的糞便成分,，包括稱(chēng)為噬菌體的殺菌病毒,，可能對(duì) FMT 的成功很重要。 “我很高興單獨(dú)使用厚壁菌門(mén)……比安慰劑更好,，”他說(shuō),，“但我不一定相信其他成分是可以忽略的?！?/p>

Young 將 SER-109 視為從 FMT 到更量身??定制的療法的“良好橋梁”,，他希望隨著研究人員更好地分析個(gè)體患者的微生物組并找出他們需要的微生物種類(lèi)，這種方法將會(huì)出現(xiàn),。

Seres 的目標(biāo)是在 2022 年年中提交 FDA 批準(zhǔn) SER-109的申請(qǐng),。幾個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手緊隨其后。微生物組公司 Rebiotix Inc. 去年宣布了其復(fù)發(fā)性艱難梭菌治療的 3 期試驗(yàn)的積極結(jié)果,，這是一種作為灌腸劑提供的過(guò)濾糞便產(chǎn)品,。 2021 年 10 月，OpenBiome 的衍生公司 Finch Therapeutics 在其產(chǎn)品的第二階段試驗(yàn)中宣布成功,，該產(chǎn)品是一種含有凍干糞便的藥丸,。 Vedanta Biosciences 已經(jīng)完成了艱難梭菌療法的 2 期試驗(yàn)，該療法由八種單獨(dú)選擇的細(xì)菌菌株組成,，這些菌株在細(xì)胞庫(kù)中生長(zhǎng),，而不是從糞便中分離出來(lái)。

隨著FMT替代品的出現(xiàn),，“我不希望看到糞便庫(kù)模型完全消失,，”Kelly說(shuō),。 她指出，整個(gè)糞便對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)炎癥性腸病等其他疾病的治療方法的研究仍然很重要,。 但她渴望看到 SER-109 推廣到艱難梭菌患者,。 “我認(rèn)為每個(gè)人都非常高興擁有安全且隨時(shí)可用的東西，”她說(shuō),， “希望它不會(huì)太貴,。” 

 （生物通）

原文檢索：

SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection

https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa2106516