宋爾衛(wèi)*,，蘇士成，楊林檳

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

*通訊作者

PALLAS研究

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6是一重要調(diào)控因子,，促使細(xì)胞進(jìn)入S期,。應(yīng)用CDK4/6抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G1期阻滯，抑制其增殖,，以達(dá)到抗腫瘤的效果[1],。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物已被批準(zhǔn)用于激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性（HR /HER2-）的晚期乳腺癌[2]，但CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌中的作用尚不明確,。

一項(xiàng)國際多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)PALLAS研究了哌柏西利在早期乳腺癌的療效及安全性[3],。該研究共招募了來自21個(gè)國家、406個(gè)癌癥中心的5760例患者,，入組條件為首次診斷12個(gè)月內(nèi)的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌,、HR /HER2-、年齡18歲以上,、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0或1,。患者按1:1隨機(jī)分為術(shù)后內(nèi)分泌輔助治療組（2877例）及內(nèi)分泌治療 哌柏西利治療2年組（2883例）,。

中位隨訪23.7個(gè)月,，至第二次期中分析時(shí)，兩組的3年無浸潤病變生存率分別為88.2%（95% CI,，85.2~90.6）與88.5%（95% CI,，85.8~90.7）（HR，0.93,；95% CI,，0.76~1.15；P=0.51,；）,，3年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別為89.3%（95% CI，86.3~91.7）與90.7%（95% CI,，88.1~92.8）（HR，1.00,；95% CI,，0.79~1.27；P=0.9997）,，兩組無顯著差異,。

但是，哌柏西利 內(nèi)分泌治療組中性粒細(xì)胞減少、靜脈血栓等3~4級(jí)不良事件的發(fā)生率普遍高于內(nèi)分泌治療組,。結(jié)果提示內(nèi)分泌治療聯(lián)合哌柏西利輔助治療并不能顯著改善早期乳腺癌患者生存,，且安全性較低。CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌中的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步隨訪觀察,，用藥時(shí)間及藥物劑量,、腫瘤亞型都應(yīng)繼續(xù)探索。

2021年12月7日,，J Clin Oncol雜志在線發(fā)表PALLAS試驗(yàn)最終分析結(jié)果[4],。中位隨訪時(shí)間31個(gè)月后，516例（9.0%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件,，其中哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組253例（8.8%）,，單獨(dú)內(nèi)分泌治療組263例（9.1%），兩組結(jié)果相似（4年無浸潤性疾病生存率分別為84.2% vs. 84.5%,；HR,，0.96；95% CI,，0.81~1.14,；P=0.65）。4年無浸潤性乳腺癌生存率分別為85.4% vs. 86.0%,，遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存率分別為86.2% vs. 87.8%,，局部無復(fù)發(fā)生存率為96.8% vs. 95.4%，總生存（OS）率為93.8% vs. 95.2%,。

PALLAS試驗(yàn)是規(guī)模最大的CDK4/6抑制劑輔助治療早期乳腺癌的試驗(yàn),。最終分析結(jié)果顯示在激素受體陽性的早期乳腺癌患者中，與單獨(dú)內(nèi)分泌輔助治療相比,，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未改善患者結(jié)局,。未來需要大規(guī)模轉(zhuǎn)化性研究以明確哌柏西利在早期乳腺癌與轉(zhuǎn)移性疾病中療效不同的原因。

RxPONDER研究

TAILORx研究已證實(shí),，基于21基因乳腺癌檢測的復(fù)發(fā)評(píng)分在臨床上可預(yù)測HR ,、HER2和腋下淋巴結(jié)雙陰性乳腺癌的化療獲益[5]。然而,，對(duì)于淋巴結(jié)陽性的患者,，21基因復(fù)發(fā)評(píng)分預(yù)測化療獲益的作用仍不明確。包括美國埃默里大學(xué)在內(nèi)的多個(gè)國際機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)起了RxPONDER研究[6],，意在探討21基因復(fù)發(fā)評(píng)分能否預(yù)測淋巴結(jié)陽性,、HR /HER2-乳腺癌的化療獲益。

該臨床研究招募了1~3枚淋巴結(jié)陽性,、21基因復(fù)發(fā)評(píng)分≤25分,、HR /HER2-的乳腺癌患者5083名（絕經(jīng)前占33.2%,，絕經(jīng)后占66.8%），按1:1比例隨機(jī)分為單用內(nèi)分泌治療與化療 內(nèi)分泌治療,，主要研究終點(diǎn)為無浸潤性疾病生存率,，次要終點(diǎn)為無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率。

中位隨訪5.3年,，結(jié)果顯示,，在絕經(jīng)后患者中，單用內(nèi)分泌治療與化療 內(nèi)分泌治療相比,，5年無浸潤性疾病生存率分別為91.9%和91.3%（HR,，1.02；95% CI,，0.82~1.26,；P=0.89），5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別為94.4%和94.4%（HR,，1.05,；95% CI，0.81~1.37,；P=0.70）,，均未見化療獲益。

而在絕經(jīng)前患者中,，單用內(nèi)分泌治療與化療 內(nèi)分泌治療相比,，5年無浸潤性疾病生存率分別為89.0%和93.9%（HR，0.60,；95% CI,，0.43~0.83；P=0.002）,，5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別為92.8% vs. 96.1%（HR,，0.58；95% CI,，0.39~0.87,；P=0.009），表明化療 內(nèi)分泌治療獲益顯著,。

該研究結(jié)果表明,，在1~3枚淋巴結(jié)陽性且21基因復(fù)發(fā)評(píng)分≤25分絕經(jīng)后HR /HER2-患者可以安全避免化療，而絕經(jīng)前患者即使復(fù)發(fā)評(píng)分很低,，也能從化療顯著獲益（參見《乳腺癌21基因再發(fā)NEJM：落霞與孤鶩齊飛，秋水共長天一色|吳炅點(diǎn)評(píng)》）,。

NEJM醫(yī)學(xué)前沿 ， 交易擔(dān)保 ， 放心買 ,， 21基因檢測揭示淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的化療獲益 小程序

GIM4研究

在乳腺癌內(nèi)分泌治療中,，芳香化酶抑制劑是一種常用于絕經(jīng)后患者的藥物。絕經(jīng)后的早期乳腺癌患者在接受2~3年他莫昔芬治療后,，再接受2~3年芳香化酶抑制劑來曲唑標(biāo)準(zhǔn)療法能一定程度改善生存,，但仍不能避免5年后腫瘤復(fù)發(fā)高峰的出現(xiàn)[7]。為研究來曲唑延長治療能否提供進(jìn)一步的保護(hù)作用,，一項(xiàng)來自意大利69家醫(yī)院的多中心3期臨床試驗(yàn)GIM4比較了2~3年來曲唑標(biāo)準(zhǔn)療法與延長療法（5年）的療效及安全性[8],。

該研究納入了2056位組織學(xué)證實(shí)I-Ⅲ期、可手術(shù)的侵襲性HR 的絕經(jīng)后乳腺癌患者,，事先均接受他莫西芬輔助治療2年以上,、3年3個(gè)月以下，無疾病復(fù)發(fā),，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≤2分,。滿足以上條件的患者入組后被1:1隨機(jī)分配至來曲唑標(biāo)準(zhǔn)治療組（1030例）和延長治療組（1026例），分別口服來曲唑 2~3年或5年,。

中位隨訪11.7年,，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)組12年無病生存率為62%（95% CI，57~66）,，而延長組無病生存率為67%（95% CI,，62~71），顯著高于2~3年來曲唑治療組（HR,，0.78,；95% CI，0.65~0.93,；P=0.0064）,。同時(shí)，來曲唑5年治療后的12年OS率（88%,；95% CI,，86~90）相比于標(biāo)準(zhǔn)治療（84%；95% CI,，82~87）亦明顯改善（HR,，0.77；95% CI,，0.60~0.98,；P=0.036）。

在安全性方面,，延長治療組常見的3~4級(jí)不良反應(yīng)如關(guān)節(jié)痛,、肌痛發(fā)生率均與對(duì)照組相仿（分別為3.0% vs. 2.2%與0.9% vs. 0.7%）,。該研究表明在他莫昔芬治療2~3年后，延長來曲唑使用時(shí)間的輔助治療方案能為絕經(jīng)后HR 乳腺癌患者帶來更大的益處,，這提示他莫西芬內(nèi)分泌治療2~3年,，繼以來曲唑治療5年的序貫療法，或許可作為絕經(jīng)后HR 乳腺癌患者的最佳標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療方法之一,。

ABCSG-16/SALSA研究

為進(jìn)一步研究延長內(nèi)分泌治療的時(shí)限,，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)ABCSG-16/SALSA按照下列標(biāo)準(zhǔn)入組患者：80歲以下絕經(jīng)后婦女,，組織學(xué)證實(shí)為早期（I,、Ⅱ、Ⅲ期）HR 的侵襲性乳腺癌且無復(fù)發(fā),，至隨機(jī)化前12個(gè)月已接受5年（±12月）內(nèi)分泌輔助治療（包括他莫昔芬和/或芳香化酶抑制劑）[9],。

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該試驗(yàn)共入組3484例患者，按1:1的比例分別分配至芳香化酶抑制劑阿那曲唑延長2年治療組（1739例）與延長5年治療組（1745例）,，經(jīng)過118個(gè)月的中位隨訪,，數(shù)據(jù)顯示延長2年組的無病生存率（73.6%）和5年組（73.9%）相仿（HR，0.99,；95% CI,，0.85~1.15；P=0.90）,。與此同時(shí),，兩組OS率（87.5% vs. 87.3%）亦無明顯差異（HR，1.02,；95% CI,，0.83~1.25）。

在藥物安全性方面,，5年組骨折,、骨關(guān)節(jié)炎等不良事件發(fā)生率較高，表明阿那曲唑延長治療2年已能有效改善患者生存,，且安全性較好,，延長治療5年并沒有觀察到明顯的獲益。值得注意的是,，該研究僅囊括了阿那曲唑一種芳香化酶抑制藥物,，無法比較其他芳香化酶抑制劑不同延長時(shí)間的差異。另外,，試驗(yàn)納入的是平均風(fēng)險(xiǎn)的群體,，并未集中于高風(fēng)險(xiǎn)患者,，延長5年治療能否為這類患者帶來一定的益處仍有待考證[9]。

KEYNOTE-522研究

KEYNOTE-522是一項(xiàng)在早期三陰性乳腺癌患者中進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn),，旨在比較在新輔助階段使用化療聯(lián)合帕博利珠單抗或安慰劑,，且在輔助治療階段繼續(xù)使用帕博利珠單抗或安慰劑的療效[10]。該研究共納入1174名初治,、無轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者（AJCC分期為T1c N1-2或T2-4 N0-2）。滿足上述條件的患者入組后被2:1隨機(jī)分配至帕博利珠單抗組（784人）或安慰劑組（390人）,，隨后分別接受帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇 卡鉑（4周期） 阿霉素或表阿霉素 環(huán)磷酰胺（4周期）,，根治性切除術(shù)后繼續(xù)接受帕博利珠單抗或安慰劑治療9周期或至復(fù)發(fā)或出現(xiàn)無法耐受的藥物毒性。研究的主要終點(diǎn)為病理學(xué)完全緩解率和無事件生存時(shí)間,。

截至2021年3月23日,，中位隨訪時(shí)間37.8個(gè)月的結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組與安慰劑組分別有123人（15.7%）和93人（23.8%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件,，帕博利珠單抗組的無事件生存率降低37%（HR,，0.63；95% CI,，0.48~0.82,；P=0.0003）。

最常見的終點(diǎn)事件是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，其發(fā)生率在帕博利珠單抗組亦低于安慰劑組（7.7% vs. 13.1%）,。36個(gè)月的無事件生存率在帕博利珠單抗組為84.5%（95% CI，81.7~86.9）,，高于安慰劑組76.8%（95% CI,，72.2~80.7）。

此外,，帕博利珠單抗組患者展示出良好的總生存（OS）趨勢（HR,，0.72；95% CI,，0.51~1.02）,。2級(jí)以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)在帕博利珠單抗組為77.1%，在安慰劑組為73.3%,；免疫相關(guān)的不良事件在兩組分別為43.6%和21.9%,。

綜上，在早期三陰性乳腺癌患者中,，新輔助帕博利珠單抗 化療后再輔助帕博利珠單抗相比于單獨(dú)進(jìn)行新輔助化療可顯著改善無事件生存期,。因此，該研究為早期三陰性乳腺癌患者進(jìn)行免疫治療提供了證據(jù)支持,。

OlympiA研究

在“精準(zhǔn)治療”的大背景下,，大家一直強(qiáng)調(diào)基因檢測對(duì)乳腺癌治療的重要性,。既往研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1和BRCA2能通過同源重組修復(fù)DNA損傷,，其突變會(huì)增加乳腺癌易感性[11],。而BRCA突變的細(xì)胞對(duì)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑異常敏感，PARP被抑制可引起細(xì)胞周期阻滯于G2/M期,，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12],。由于只在腫瘤細(xì)胞存在BRCA突變，因此PRAP抑制劑治療具有腫瘤高度靶向性,。

奧拉帕利是一種PARP抑制劑,，主要用于HER2-、BRCA突變的晚期乳腺癌患者,。為探索奧拉帕利在早期乳腺癌中的應(yīng)用,，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲,、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)（OlympiA）[13],。該項(xiàng)試驗(yàn)招募HER2-、BRCA1或BRCA2突變,，同時(shí)具有高危臨床病理因素,，接受過局部治療和術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助化療的早期乳腺癌患者1836例?；颊甙?:1比例被隨機(jī)分配接受為期1年的口服奧拉帕利或安慰劑治療,，以無浸潤性疾病生存期為主要研究終點(diǎn)。

中位隨訪2.5年后進(jìn)行的期中分析顯示,，奧拉帕利組和安慰劑組的3年無浸潤性癌生存率分別為85.9%和77.1%（差異8.8%,；95% CI，4.5~13.0,；HR,，0.58；99.5% CI,，0.41~0.82,；P<0.001），3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為87.5%和80.4%（差異7.1%,；95% CI,，3.0~11.1；HR,，0.57,；99.5% CI，0.39~0.83；P<0.001）,；3年總死亡率降低32%（HR,，0.68；99% CI,，0.44~1.05,；P=0.02）。

以上結(jié)果顯示,，與安慰劑相比,，奧拉帕利單藥輔助治療可顯著改善無浸潤性癌生存率及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌生存率。因此BRCA突變,、HER2-且具有高危臨床病理因素的乳腺癌可考慮奧拉帕利輔助治療1年,。這也為早期乳腺癌患者進(jìn)行BRCA基因精準(zhǔn)檢測的必要性提供了證據(jù)。

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MONALEESA-3研究

MONALEESA-3是一項(xiàng)全球性隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn),，主要評(píng)估了CDK4/6抑制劑瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌藥物氟維司群相對(duì)于安慰劑聯(lián)合氟維司群治療HR /HER2-晚期乳腺癌患者的療效[14],。研究分析最終共納入726例初治或既往一線內(nèi)分泌治療失敗的HR /HER2-晚期乳腺癌，按照2:1的比例隨機(jī)分配,，484例接受瑞博西尼 氟維司群治療,，242例接受安慰劑 氟維司群治療，以無進(jìn)展生存期（PFS）為主要終點(diǎn),，評(píng)估該治療方案對(duì)患者的有效性及安全性,。

數(shù)據(jù)顯示，截止2020年10月30日,，瑞博西尼＋氟維司群與安慰劑 氟維司群相比有顯著的OS獲益,，患者中位OS為53.7 vs. 41.5個(gè)月（HR，0.73,；95% CI,，0.59~0.90），在研究過程中并未觀察到明顯的藥物之間相互作用或新的值得警惕的安全事件,。

MONALEESA-3研究是目前隨訪時(shí)間最長的（中位隨訪時(shí)間為56.3個(gè)月）,、以瑞博西尼作為一或二線方案治療絕經(jīng)后女性的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了瑞博西尼聯(lián)合氟維司群治療HR /HER2-患者的安全性及有效性,，使未來瑞博西尼聯(lián)合氟維司群作為HR /HER2-晚期乳腺癌患者的一線治療方案成為可能,。此外，該研究也為探索其他CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群作為絕經(jīng)后HR /HER2-乳腺癌患者的第一或二線治療方案提供了思路和方向,。

MONARCH-2,、PALOMA-3,、MONALEESA-3薈萃分析

2021年11月發(fā)表于Lancet Oncol的一項(xiàng)探索性研究[15]匯總了美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的三項(xiàng)關(guān)于CDK4/6抑制劑或安慰劑聯(lián)合氟維司群治療晚期乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)（MONARCH-2、PALOMA-3,、MONALEESA-3）,。3項(xiàng)試驗(yàn)最終共有1948例患者納入分析（其中CDK4/6抑制劑組1296例，安慰劑組652例）,，所有入組患者均為18歲以上,，ECOG體能狀態(tài)評(píng)分0或1,，HR /HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，并接受至少一劑CDK4/6抑制劑或安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。

匯總研究結(jié)果顯示,，中位隨訪時(shí)間為43.7個(gè)月,，OS的估計(jì)HR為0.77（95% CI,，0.68~0.88）；CDK4/6抑制劑組與安慰劑組相比,，中位OS提高7.1個(gè)月,。在接受CDK4/6抑制劑或安慰劑聯(lián)合氟維司群作為一線全身內(nèi)分泌治療的患者中（n=396），中位隨訪了39.4個(gè)月,，OS的HR是0.74（95% CI,，0.52~1.07）。CDK4/6抑制劑組的中位OS未達(dá)到（95% CI,，50.9~無法評(píng)估）,，安慰劑組中位OS為45.7個(gè)月（95% CI，41.7~無法評(píng)估）,，因此無法估算兩組的中位OS差異,。

而在CDK4/6抑制劑或安慰劑聯(lián)合氟維司群作為二線或二線以上治療的患者（n=1552）中，中位隨訪45.1個(gè)月,，OS的HR為0.77（95% CI,，0.67~0.89）。CDK4/6抑制劑組與安慰劑組相比,，中位OS提高7.0個(gè)月,。這提示CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群治療可顯著延長OS，進(jìn)一步驗(yàn)證CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群的方案有望成為HR /HER2-晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。

RAD1901-005研究

第一代選擇性雌激素受體（ER）下調(diào)劑氟維司群因其理化性質(zhì)必須肌注給藥,，導(dǎo)致生物利用度低、阻斷ER不徹底,。而新一代選擇性ER下調(diào)劑艾拉司群（elacestrant）不僅口服有效,，并且更易穿過血腦屏障。

一項(xiàng)來自美國11家醫(yī)院的RAD1901-005研究探討了艾拉司群治療ER /HER2-晚期乳腺癌患者的劑量、有效性和安全性[16],。這項(xiàng)多中心,、非盲1期臨床試驗(yàn)入組條件為年齡≥18歲、絕經(jīng)后,、ER /HER2-且ECOG評(píng)分為0或1,、既往內(nèi)分泌治療失敗的晚期乳腺癌患者。

2015年4月至2019年10月,，該研究共入組了57例ER /HER2-晚期乳腺癌患者,。艾拉司群推薦劑量為口服400 mg（每日一次），共50例患者接受了推薦劑量治療,，中位年齡63歲,，中位既往治療線數(shù)為三線，其中26例（52%）患者曾接受CDK4/6抑制劑治療,，26例（52%）患者曾接受氟維司群治療，25例（50%）存在循環(huán)腫瘤基因ESR1突變,。在推薦劑量下,，沒有劑量限制性毒性反應(yīng)發(fā)生，且大多數(shù)不良事件嚴(yán)重程度為1~2級(jí),。

對(duì)于服用推薦劑量的50例患者，31例患者可評(píng)估,。這些患者的客觀緩解率為19.4%,，其中氟維司群治療失敗患者客觀緩解率為15.0%，CDK4/6抑制劑失敗患者為16.7%,，ESR1突變患者33.3%,。47例患者的獲益率可評(píng)估，臨床獲益率為42.6%,，其中ESR1突變患者臨床獲益率為56.5%,，CDK4/6抑制劑失敗患者30.4%。

該研究顯示,，對(duì)ER /HER2-內(nèi)分泌治療失敗,、絕經(jīng)晚期乳腺癌患者而言，口服艾拉司群推薦劑量的安全性可接受,，對(duì)于ESR1突變,、CDK4/6抑制劑和氟維司群治療失敗的患者也可見緩解。該研究為正在進(jìn)行中的EMERALD 3期臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ),。

DAWNA-1研究

達(dá)爾西利（dalpiciclib）是國產(chǎn)的新型CDK4/6抑制劑,。2021年4月發(fā)表在Biomark Res的1期臨床試驗(yàn)表明[17]，達(dá)爾西利單藥治療展現(xiàn)了良好的安全性及療效。2021年11月4日,，Nat Med上發(fā)表了達(dá)爾西利3期臨床試驗(yàn)DAWNA-1研究成果[18],，其主要目的是評(píng)估達(dá)爾西利在內(nèi)分泌治療耐藥的HR /HER2-晚期乳腺癌的療效和安全性。

這項(xiàng)在中國39家醫(yī)院進(jìn)行的多中心,、隨機(jī),、對(duì)照、雙盲的3期臨床試驗(yàn),，入組標(biāo)準(zhǔn)為內(nèi)分泌治療耐藥的HR /HER2-晚期乳腺癌患者,，入組后按2:1隨機(jī)分配至達(dá)爾西利 氟維司群組或安慰劑 氟維司群組。主要終點(diǎn)為PFS,。該研究在2019年6月至2020年9月期間,，共納入361例符合條件的患者，這些患者被隨機(jī)分至達(dá)爾西利 氟維司群組（n=241）或安慰劑 氟維司群組（n=120）,。

該研究期中分析顯示（截至2020年11月15日）,，研究者評(píng)估的達(dá)爾西利組和安慰劑組的中位PFS分別為15.7個(gè)月（95% CI，11.1~未達(dá)到）和7.2個(gè)月（95% CI,，5.6~9.2個(gè)月）,；達(dá)爾西利組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低58%（HR，0.42,；95% CI,，0.31~0.58；單邊P<0.0001）,。達(dá)爾西利 氟維司群組與安慰劑組 氟維司群組的客觀緩解率分別為27.0%（95% CI,，21.5~33.0）和20.0%（95% CI，13.3~28.3）,。臨床獲益率分別為61.0% （95% CI,，54.5~67.2）和45.8%（95% CI，36.7~55.2）,。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的達(dá)爾西利組和安慰劑組的中位PFS分別為13.6個(gè)月（95% CI,，11.3~未達(dá)到）和7.7個(gè)月（95% CI，5.6~10.9）,，達(dá)爾西利組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%（HR,，0.45；95% CI,，0.32~0.64,，單邊P<0.0001）。

達(dá)爾西利組最常見的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（84.2%）和白細(xì)胞減少（62.1%）,。達(dá)爾西利組和安慰劑組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.8%和6.7%,。美中不足的是,，該研究沒有入組對(duì)內(nèi)分泌治療原發(fā)耐藥患者，只入組中國人群,，總的生存數(shù)據(jù)仍未完善,。綜上，達(dá)爾西利 氟維司群組可作為既往治療過的HR /HER2-晚期乳腺癌的新選擇,。

PHOEBE研究

自1998年曲妥珠單抗問世,，HER2 的晚期乳腺癌治療取得了巨大進(jìn)步，但耐藥問題不可避免,。吡咯替尼是首個(gè)由中國自主研發(fā)的新一代HER1,、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制劑,，在2018年獲批上市,，為HER2 、曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌患者帶來了新的希望,。而拉帕替尼是2007年上市的HER1,、HER2酪氨酸激酶可逆抑制劑。

2021年2月11日,，Lancet Oncol發(fā)表的PHOEBE研究結(jié)果[19],，對(duì)吡咯替尼＋卡培他濱、拉帕替尼＋卡培他濱在HER2 ,、曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者的有效性和安全性進(jìn)行了比較,。

這項(xiàng)多中心、非盲,、隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)于2017年7月~2018年10月從中國29家醫(yī)院入組年齡18~70歲,、病理證實(shí)為HER2 晚期乳腺癌、ECOG評(píng)分為0或1,、既往曲妥珠單抗和紫杉類治療失敗患者267例，按1:1隨機(jī)分為兩組,，每天口服吡咯替尼（n=134）或拉帕替尼（n=132）,，同時(shí)口服卡培他濱,。主要終點(diǎn)為PFS,。對(duì)全部治療患者進(jìn)行有效性和安全性評(píng)定。

截至2019年3月31日的期中分析顯示：吡咯替尼＋卡培他濱與拉帕替尼＋卡培他濱組的中位PFS分別為12.5個(gè)月（95% CI,，9.7~未達(dá)到）和6.8個(gè)月（5.4~8.1）,，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)減少61%（HR，0.39,；95% CI,，0.27~0.56,；單邊P< 0.0001[ZY1] ）。但是該研究總體生存數(shù)據(jù)仍不完善,，多中心對(duì)HER2狀態(tài)的集中評(píng)估難以實(shí)現(xiàn),，另外由于帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗在該研究開始前尚未進(jìn)入中國市場,，所以未納入相對(duì)應(yīng)的患者,。

綜上，該研究結(jié)果表明,，對(duì)于HER2 ,、曲妥珠單抗和化療耐藥的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼＋卡培他濱與拉帕替尼＋卡培他濱相比,，PFS明顯改善,，毒性反應(yīng)可控，可成為曲妥珠單抗和化療耐藥患者的新選擇,。

DESTINY-Breast03 研究

自2012年EMILIA研究公布數(shù)據(jù)以來,，恩美曲妥珠單抗（T-DM1）作為一種抗體偶聯(lián)藥物首次進(jìn)入乳腺癌的臨床實(shí)踐應(yīng)用。隨后,，各大國際指南均推薦T-DM1作為晚期HER2 乳腺癌的二線治療方案,。

2021年9月18日，研究者在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）首次口頭報(bào)告了DESTINY-Breast03研究結(jié)果[20],。這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)頭對(duì)頭比較了新一代抗體偶聯(lián)藥物——trastuzumabderuxtecan（T-DXd）相對(duì)于T-DM1用于HER2 晚期乳腺癌二線治療的療效,，研究的主要終點(diǎn)為獨(dú)立中心盲法評(píng)估的PFS，次要終點(diǎn)包括OS,、客觀緩解率,、緩解持續(xù)時(shí)間及安全性等。

截至2021年5月21日,，DESTINY-Breast03研究納入既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2 ,、不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者共524例，1:1隨機(jī)分配至T-DXd與T-DM1組,，中位年齡為54（20~83）歲,。T-DXd組的中位PFS未達(dá)到（95% CI，18.5~無法評(píng)估）,，一半以上患者未見復(fù)發(fā),；而T-DM1組的中位PFS為6.8個(gè)月（95% CI，5.6~8.2）,，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%（HR,，0.2840；95% CI,，0.2165~0.3727,；P=7.8×10-22）,。

T-DXd組和T-DM1組的12月OS率估計(jì)分別為94.1%（95% CI，90.3~96.4）和85.9%（95% CI,，80.9~89.7）,，HR為0.56（95% CI，0.36~0.86,；P=0.007172）,。T-DXd組的中位治療持續(xù)時(shí)間為14.3個(gè)月（0.7~29.8），T-DM1組為6.9個(gè)月（0.7-25.1）,。

在藥物毒性方面,，T-DXd組和T-DM1組3級(jí)以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45.1%和39.8%，兩組均無患者死亡,?；贒ESTINY-Breast03的研究結(jié)果，T-Dxd在未來極有可能取代T-DM1,，成為晚期HER2 乳腺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn),。 

參考文獻(xiàn)