大家好,，我是覓健的醫(yī)學(xué)編輯——小覓蜂,。

去年10月份，忙完了“緊鑼密鼓”的覓健直播公益活動(dòng),，小覓蜂和肺癌圈主小魚聊起來,，想做一個(gè)肺癌規(guī)范診療指南解讀的專欄。

之所以有這個(gè)初心，原因在于,，不少覓友在剛剛診斷肺癌的時(shí)候,，在巨大的心理和情緒壓力下，往往陷入一種迷失的境地,。

要么,，自我否定，放棄一切希望和機(jī)會(huì),；

要么,，慌不擇路，選擇一些并不成熟的治療方法,，造成嚴(yán)重的“二次傷害”,。

更關(guān)鍵的是，寶貴的初次治療“時(shí)間窗”,，也就是專家口中的“一線治療”,，對每位患者來說，都只有一次,。假如這個(gè)階段被不成熟的治療方法占據(jù),，那么后續(xù)實(shí)現(xiàn)全面療愈的可能性就會(huì)——直線下滑！

到底什么樣的治療策略,，才是最有可能拯救我們,？多數(shù)覓友在一開始，心里是沒底的,。

去年以來,，通過持續(xù)不斷和臨床一線的專家交流，小覓蜂發(fā)現(xiàn),，面對肺癌,，不存在“最好的”治療策略，但對大多數(shù)患者而言,，最適合自己的治療策略,，還是有的！

這些策略,、方法的背后,，往往是不斷出現(xiàn)的抗癌新藥，或者是不斷更新的方法組合,。它們通過了臨床研究和醫(yī)生實(shí)踐的考驗(yàn),，默默的，躺在國內(nèi)外腫瘤專家撰寫的那些“共識(shí)”和“指南”里面,。

如果能夠把這些“行之有效”的辦法,，解釋給廣大的覓友們聽,，是不是就能幫助大家，免除錯(cuò)誤信息的困擾,，從“知識(shí)匱乏”導(dǎo)致的“情緒壓力”當(dāng)中走出來？更加從容的,，去接受那些真正行之有效的幫助呢,？

于是小覓蜂著手制作了這個(gè)“小覓蜂指北”的專欄文章。目的是,，把中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）專家組擬定的比較規(guī)范的診治方法,，事無巨細(xì)又深入淺出的呈現(xiàn)給大家，作為疾病診治過程中的一個(gè)參考,。

作為這個(gè)指南解讀的第一期,，小覓蜂就和大家具體來聊一聊：

罹患肺癌以后，一生只有一次機(jī)會(huì)的“一線”免疫治療,，面對品目繁多的藥物,，怎樣選擇才是最合適的？

NSCLC的ICI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）治療,，首要關(guān)注的疾病是——Ⅳ期無驅(qū)動(dòng)基因的非鱗NSCLC,，實(shí)際上就是——沒有靶向藥可用的晚期肺腺癌患者群體。

具體應(yīng)用方面,，又把ICI的使用,，區(qū)分為一線和二線兩種治療模式，一線是未經(jīng)治療的患者,，二線則是已經(jīng)使用過其他治療手段的患者,。

一線初次治療時(shí)，優(yōu)先考慮K藥單藥治療,，K藥即帕博利珠單抗,，屬于PD-1抑制劑。

K藥的一線應(yīng)用,，有一個(gè)條件,，那就是評定PD-L1表達(dá)多寡的TPS評分要≥50%，這是藥物起效的一個(gè)重要標(biāo)志,。不過,，TPS只要≥1%，一線應(yīng)用K藥也是可以,，只是臨床研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)上的依據(jù)不如≥50%的那么足,。

許多K藥+雙藥化療的聯(lián)合療法,，也獲得了驗(yàn)證，專家組的推薦度不亞于K藥單藥,，比如：K+培美曲塞+鉑類,，就是一種常用的治療方案。

多款國產(chǎn)PD-1抑制劑（替雷利珠單抗,，信迪利單抗等）,，在晚期無驅(qū)動(dòng)基因的非鱗NSCLC領(lǐng)域，也獲得了國內(nèi)專家組的優(yōu)先推薦,，但需要聯(lián)合化療使用,。

晚期無驅(qū)動(dòng)基因的非鱗NSCLC，如果是經(jīng)治失敗了,，亟待免疫療法解救,，接下來應(yīng)該優(yōu)先考慮O藥單藥治療——即PD-1抑制劑納武利尤單抗。

上面跟大家聊的，主要還是晚期肺腺癌患者,，規(guī)范免疫治療的一線選擇,。

還有20%~30%的NSCLC屬于肺鱗癌，他們又該何去何從呢,？

實(shí)際情況是,，ICI治療方案的選擇上，晚期肺鱗癌一線初治,、二線解救與腺癌的選擇基本一致,。只是在聯(lián)合化療的選擇上有些差異。

具體來說,，無論是非鱗還是鱗狀NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）,，一線初治時(shí)，K藥單藥治療都是首推,，但至少要有PD-L1的TPS評分≥1%,，若TPS≥50%則治療效果有望達(dá)到最優(yōu)。

如果PD-L1評分不達(dá)標(biāo),，K藥的一線使用,，需要聯(lián)合部分化療藥。

對于非鱗的NSCLC（肺腺癌多見）患者,，一線免疫聯(lián)合化療的方案是：K+培美曲塞+鉑類,。鱗狀NSCLC（肺鱗癌）患者，在對化療藥的敏感性方面不同于肺腺癌,，所以,，一線免疫聯(lián)合化療的方案要有所變更,，一般是：K+紫杉醇（或白紫）+鉑類。

鱗狀NSCLC（肺鱗癌）的一線免疫聯(lián)合化療方案,，還可用國產(chǎn)PD-1抗體“替雷利珠單抗”來替換K藥,，具體方案為：替+紫杉醇（或白紫）+鉑類。

最后,，對于前期治療失敗的肺鱗癌患者,，和非鱗NSCLC一樣，接下去,，二線首推O藥單藥治療。

在國內(nèi)，目前針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）驅(qū)動(dòng)基因檢測,，主要是指EGFR,、ALK、ROS1的多種變異基因,。隨著多種新靶點(diǎn)藥物的出現(xiàn),，目前NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因一般還應(yīng)增加KRAS、BRAF,、MET,、HER2、RET等,。

凡有以上驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者,，不宜在一線使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），原因有兩條,，一是有抗癌效果不好,，二是毒副反應(yīng)更大。

就拿EGFR突變患者來說,，使用O藥或K藥所能獲得的有效率僅為12%,，ALK驅(qū)動(dòng)的NSCLC幾乎沒有任何效果（IMMUNOTARGET研究）。

相比之下,，EGFR/ALK陰性或未知的患者,，K藥的有效率卻能達(dá)到44.8%，即使是化療也能達(dá)到27.8%?。↘EYNOTE-024研究）,。

驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，使用ICI藥物可能更不安全,。

研究發(fā)現(xiàn),，EGFR突變患者K藥單藥治療后,，有效率僅9%（1/11），后續(xù)還有2例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)并直接導(dǎo)致死亡,！^[2]

不少驅(qū)動(dòng)基因陽性又有PD-L1高表達(dá)時(shí),，患者和醫(yī)生可能都會(huì)天真的認(rèn)為，靶向藥+ICI,，效果會(huì)不會(huì)更好,？

實(shí)際情況是，這種聯(lián)合用藥方案（奧希替尼/吉非替尼+I藥（PD-L1抑制劑度伐利尤單抗））,，會(huì)成倍的增加毒副反應(yīng),，得不償失！（TATTON研究和MEDI4736研究）

關(guān)于毒副作用,，一個(gè)簡單的道理,，大家一聽就明白了，那就是——盡量少用藥,，最理想的狀態(tài)是“零用藥”,，只要吃點(diǎn)營養(yǎng)品，病就能好,。退而求其次,，能用一種的情況下，就不要用兩種,。最可怕的情況是,，多種藥物聯(lián)合使用，還沒等病治好,，身體先被治垮了,！

從臨床實(shí)踐上看，也是符合這個(gè)原則的,。

我們看,，已經(jīng)上市的多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），單藥治療的患者,，出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用的比例明顯比免疫-化療聯(lián)合方案的低很多,。后者10個(gè)患者里可能6~7個(gè)都要“半途而廢”——最后只能停藥，而單藥治療的話可能只有1~2個(gè)發(fā)生這種情況,。

目前,，從免疫單藥治療角度看，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）2021版指南是把PD-1抑制劑帕博利珠單抗（K藥）作為一線治療的一級(jí)推薦,。

其實(shí),，另一種PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（T藥）,，不僅單藥治療效果不輸K藥，在毒性控制上也是“略勝一籌”,。

一個(gè)簡單的對比是：K藥讓患者的總生存率提高了38%,，T藥提高了41%，療效不輸K藥,；相比之下,，K藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)率是18%~26.6%，T藥則只有12.9%,。（KEYNOTE-024/042研究,，IMpower110研究）

2021年4月29日，T藥獲得批準(zhǔn),，可以一線用于晚期非小細(xì)胞肺癌了,。這就意味著，原則上,，官方承認(rèn),，T藥K藥不分伯仲,，原則上應(yīng)該躋身CSCO指南的一級(jí)推薦了,！

不過，和K藥一樣,，T藥的使用也有一個(gè)小小的“門檻”,，那就是，要有PD-L1的高表達(dá),，具體評估參數(shù)上,，T藥和K藥又有些微的不同。

K藥的作用“靶點(diǎn)”PD-1一般在腫瘤細(xì)胞上,，所以只看所有腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)陽性的細(xì)胞（TPS）,。

T藥的作用“靶點(diǎn)”PD-L1主要在腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞上，所以還可以通過綜合評價(jià)淋巴細(xì)胞的PD-L1表達(dá)陽性率（IPS）來進(jìn)行評估,。

不少覓友很想知道,，不少國產(chǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,，像卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗,、信迪利單抗,，也被寫入國內(nèi)指南了，要怎么去選擇呢,？

確實(shí),，上述三個(gè)藥物國產(chǎn)藥物進(jìn)入了國內(nèi)指南,，甚至被CSCO指南給出了“一級(jí)推薦”的建議。

不過,，副作用大,，似乎是目前國內(nèi)免疫治療逃不開的一個(gè)話題。小覓蜂接觸的許多肺癌專家,，他們在直播當(dāng)中也普遍反映——必須要清醒認(rèn)識(shí)國產(chǎn)藥物副作用問題,。

實(shí)際上，國產(chǎn)藥物如果單獨(dú)使用的話,，毒性可能并不大,，但目前單藥的療效，在肺癌領(lǐng)域還未給出有力的數(shù)據(jù)保障,。

根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù),，國產(chǎn)免疫藥物一般都要聯(lián)合2種化療藥物來使用，這就讓毒性反應(yīng)變大了,，嚴(yán)重不良反應(yīng)率一般都在60~80%,。

不過，“好處”就是,，只要能耐受得住,，那么抗癌的有效性有大概10%~20%左右的提升！而且不用考慮PD-L1表達(dá)水平的高低,。（CameL研究,，ORIENT-11/12研究，RATIONALE 304研究）

總的來說,，我們還是可以對國產(chǎn)藥物有更多期待的,！

點(diǎn)擊??關(guān)注，我們一起抗癌,！

參考資料：

[1]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) （CSCO），免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南2021（電子版）

[2]LISBERG A, CUMMINGS A, GOLDMAN JW, et al. A phase Il study of pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-LI+, tyrosine kinase inhibitor naive patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol, 2018, 13 (8): 1138-1145.

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