Zheng Sun博士

晝夜節(jié)律以24小時(shí)為一個(gè)周期自然變化,，擾亂晝夜節(jié)律與心臟病有關(guān),，但尚不清楚它是如何導(dǎo)致心臟病的。貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)和合作機(jī)構(gòu)在動(dòng)物模型和人類患者中研究了Rev-erbα/β蛋白的功能,，這是晝夜節(jié)律鐘的關(guān)鍵組成部分,。

該團(tuán)隊(duì)在《Circulation》雜志上報(bào)道說，心肌細(xì)胞中的Rev-erbα/β介導(dǎo)了一種正常的代謝節(jié)奏,，使細(xì)胞在動(dòng)物休息時(shí)間(小鼠的白天)更喜歡將脂質(zhì)作為能量來源,。去除Rev-erbα/β會(huì)破壞這種節(jié)律，降低心肌細(xì)胞在靜息時(shí)間利用脂質(zhì)的能力,，導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張性心肌病和致命的心衰,。

“我們研究了Rev-erbα/β基因是如何通過特異性敲除小鼠心肌細(xì)胞來影響心臟代謝的，”聯(lián)合通訊作者Zheng Sun博士說,，他是貝勒大學(xué)內(nèi)分泌學(xué),、糖尿病和代謝以及分子和細(xì)胞生物學(xué)的醫(yī)學(xué)副教授?！叭狈@種基因會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性心臟損傷,，最終導(dǎo)致心力衰竭?！?/span>

為了了解Rev-erbα/β是如何介導(dǎo)其作用的,，研究小組分析了清醒和睡眠期間的基因和蛋白表達(dá)，以及一組全面的代謝物和脂質(zhì),。他們發(fā)現(xiàn)Rev-erbα/β基因僅在睡眠時(shí)間內(nèi)高度表達(dá),，其活性與脂肪和糖代謝有關(guān)。

“心臟對(duì)不同的能量來源有不同的反應(yīng),，這取決于一天中的不同時(shí)間,，”聯(lián)合通訊作者Lilei Zhang博士解釋說?！霸谛菹㈦A段,，人類是在晚上,，而小鼠是在白天，心臟利用脂肪釋放的脂肪酸作為主要的能量來源,。在活躍的階段,，也就是人類白天和小鼠晚上，心臟對(duì)飲食中的碳水化合物有一定的抵抗力,。我們發(fā)現(xiàn),，如果沒有Rev-erbα/β，心臟會(huì)有代謝缺陷,，在休息時(shí)限制脂肪酸的使用,，而在活動(dòng)階段會(huì)過度使用糖?！?/span>

“我們懷疑,，當(dāng)Rev-erbα/β敲除心臟在休息階段不能有效燃燒脂肪酸時(shí)，它們就沒有足夠的能量跳動(dòng),。能量缺乏可能會(huì)導(dǎo)致心臟的變化,，從而導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張性心肌病，”Sun博士說,。

為了驗(yàn)證這一假設(shè),，研究人員確定，恢復(fù)脂肪酸的使用是否會(huì)改善這種情況,。

“我們知道脂肪酸的使用可以由脂質(zhì)感應(yīng)代謝途徑控制,。我們假設(shè),，如果我們給Rev-erbα/β基因敲除的小鼠喂食更多的脂質(zhì),，也許脂質(zhì)感知途徑會(huì)被激活，從而消除缺陷,，從而心臟能夠從脂質(zhì)中獲得能量,，”Sun博士解釋說。

研究人員給Rev-erbα/β基因敲除的小鼠喂食兩種高脂肪食物中的一種,。一種飲食主要是高脂肪,。另一種是高脂肪/高蔗糖飲食，類似于促進(jìn)肥胖和胰島素抵抗的人類飲食,?！案咧?高蔗糖飲食在一定程度上緩解了心臟缺陷，但高脂肪飲食沒有,，”Sun說,。

“這些發(fā)現(xiàn)支持了代謝缺陷，阻止心臟細(xì)胞使用脂肪酸作為燃料,，是導(dǎo)致我們?cè)赗ev-erbα/β敲除小鼠中看到的大多數(shù)心臟功能障礙,。重要的是,，我們還表明，糾正代謝缺陷有助于改善病情,?！?/span>

肥胖悖論和時(shí)間療法的臨床意義

“這項(xiàng)工作有三個(gè)臨床意義，”Sun說,。首先,，我們分析了接受心臟移植的擴(kuò)張型心肌病患者心臟組織的分子時(shí)鐘功能，以探索時(shí)鐘功能是否與人類心臟擴(kuò)張的嚴(yán)重程度相關(guān),。在一天的不同時(shí)間采集組織樣本,，計(jì)算晝夜節(jié)律基因Rev-erbα/β和Bmal1的基因表達(dá)比例，從而得出時(shí)間型,。我們發(fā)現(xiàn)心臟時(shí)型與心臟擴(kuò)張的嚴(yán)重程度相關(guān),。”

“第二個(gè)暗示是肥胖和胰島素抵抗,，眾所周知的心力衰竭的臨床危險(xiǎn)因素,，可以自相矛盾地保護(hù)心力衰竭，在一定的時(shí)間窗口內(nèi),，可能是通過在休息階段提供脂肪酸,，”Sun說。

最后,，研究人員探索了通過藥物控制脂肪酸和糖代謝來改善病情的可能性,。他們發(fā)現(xiàn)，雖然藥物可以幫助恢復(fù)改變的代謝途徑,，但重要的是,，給藥要與相應(yīng)代謝途徑的內(nèi)部晝夜節(jié)律保持一致。如果給藥的路徑與他們想要恢復(fù)的路徑不同步,，治療并不能改善心臟狀況,。”

這些發(fā)現(xiàn)突出了時(shí)間療法的重要性,，即根據(jù)晝夜節(jié)律安排藥物治療,，不僅在這項(xiàng)研究中如此，對(duì)許多其他藥物也是如此,。

Zhang說:“在美國(guó)開得最多的100種藥物中,，至少有一半的藥物有一個(gè)與晝夜節(jié)律有關(guān)的目標(biāo)。這表明,，這些藥物要想有效,，需要在特定的時(shí)間內(nèi)服用。不幸的是,，事實(shí)并非如此,。我們想強(qiáng)調(diào)的是,，在安排用藥時(shí)將晝夜節(jié)律考慮在內(nèi)的重要性?！?/span>