長(zhǎng)期以來,，中國人做事都喜歡講究天時(shí)地利人和。但是唯獨(dú)在看病這件事情上,，人們往往忽略了天時(shí)的重要性,。

畢竟，在人們的普遍意識(shí)中,，生病了就需要趕緊治療,，找最好的醫(yī)院最好的醫(yī)生，這就足夠了,，接下來能做的就只是相信醫(yī)生了,。至于是早上去治病還是下午去治病，能有多大影響,？

你還別說,，這個(gè)影響真有可能是致命的！

近日,，來自法國里爾大學(xué)的 David Montaigne博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)的時(shí)間與心血管死亡,、急性心衰,、心肌梗死等一系列術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。早上進(jìn)行手術(shù)的患者,，這些并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是下午進(jìn)行手術(shù)的患者的兩倍,。

不僅如此，Montaigne博士最后還發(fā)現(xiàn),，這一現(xiàn)象原來受晝夜節(jié)律基因調(diào)節(jié),。同時(shí)Montaigne博士還找到了消除這種不良影響的辦法。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊《柳葉刀》雜志上（1）,。

早上進(jìn)行手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（紅色）是下午進(jìn)行手術(shù)患者（藍(lán)色）的兩倍

體外循環(huán)心臟手術(shù)在臨床上主要用于各類先天性心臟病,，瓣膜疾病以及大血管疾病的治療。然而,，由于手術(shù)過程中需要建立體外循環(huán),，暫時(shí)停止心臟的跳動(dòng)與泵血，因此不可避免的會(huì)引起心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷,，誘發(fā)一系列的術(shù)后并發(fā)癥,，例如左心室收縮障礙，心臟衰竭等等（2）,。

而由于目前臨床上尚無十分有效的辦法能夠保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注損傷,，這一手術(shù)對(duì)于許多老年人以及糖尿病患者或者腎衰竭患者來說仍舊具有很大的風(fēng)險(xiǎn)（3）。因此,，找到有效的保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注損傷的方法很有必要,。

此前,，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，心血管疾病例如心肌梗死等,，在早上比下午更易發(fā)?。?）。同時(shí),，一些學(xué)者還在小鼠試驗(yàn)中觀察到,，小鼠心臟對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性與某些晝夜節(jié)律基因相關(guān)（5）。然而,，晝夜節(jié)律是否對(duì)于人體存在相同的影響,，以及影響程度目前還不清楚。

為此,，Montaigne博士在2009-2015年間從里爾大學(xué)附屬醫(yī)院,，按照嚴(yán)格的篩查標(biāo)準(zhǔn)篩選出了596名需要進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者。并將這些患者按標(biāo)準(zhǔn)分為兩組進(jìn)行手術(shù),，一組在上午進(jìn)行,，一組在下午進(jìn)行。這些患者全部由4名高級(jí)外科醫(yī)生中的隨機(jī)一個(gè)進(jìn)行手術(shù),，每個(gè)醫(yī)生每天進(jìn)行兩臺(tái)手術(shù),，上午下午各一臺(tái)。

隨后,，研究人員會(huì)對(duì)完成手術(shù)的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)500天的跟蹤調(diào)查,，以收集患者術(shù)后心血管不良事件數(shù)據(jù)（主要包括心血管死亡，心肌梗死,，住院以及急性心衰）,。

兩組患者的詳細(xì)數(shù)據(jù)

通過對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，Montaigne博士驚奇地發(fā)現(xiàn),，相比與早上手術(shù)的患者,，在下午進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者在隨訪過程中，出現(xiàn)主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%,，其中心肌梗死以及急性心衰的風(fēng)險(xiǎn)降低最為明顯,。

為了確定其中的原因，Montaigne博士隨后又隨機(jī)安排了88名需要進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者分別在上午以及下午進(jìn)行手術(shù),。通過對(duì)這些患者在手術(shù)過程中的心肌損傷情況進(jìn)行分析,，Montaigne博士發(fā)現(xiàn)，在下午進(jìn)行手術(shù)的患者的心肌細(xì)胞對(duì)于缺血再灌注損傷的耐受性更好,。表現(xiàn)為在下午進(jìn)行手術(shù)的患者,，術(shù)后心肌細(xì)胞的損傷更小。

不僅如此,，Montaigne博士還分別從早上手術(shù)的患者以及下午進(jìn)行手術(shù)的患者身上提取了心肌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn),。同樣發(fā)現(xiàn),，從下午進(jìn)行心臟手術(shù)患者體內(nèi)提取的心肌細(xì)胞在面對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷時(shí)，恢復(fù)的更好,。

所有這些數(shù)據(jù)表明,，在上午和下午進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不同的,。這與早上,，下午心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性不同密切相關(guān)。下午進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)可以給患者的心肌細(xì)胞提供更好的保護(hù),。

人工心肺機(jī)

那么為什么下午手術(shù)可以顯著提高心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性呢,？

為了確定其中的機(jī)制，Montaigne博士分別在早上和下午提取人體心肌細(xì)胞樣本,，并對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞在上午和下午有287個(gè)基因的表達(dá)是不同的,，這些基因主要和晝夜節(jié)律密切相關(guān),。

結(jié)合之前對(duì)心肌細(xì)胞晝夜節(jié)律研究，Montaigne博士發(fā)現(xiàn),，心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性,，主要受晝夜節(jié)律基因Rev-Erbα的調(diào)節(jié)。它編碼一種轉(zhuǎn)錄抑制蛋白,，在早上時(shí)，其活性較高,，抑制心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷耐受性相關(guān)基因的表達(dá),。而在下午，Rev-Erbα基因的活性較低,，因此心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性被激活,。

最后，Montaigne博士還在小鼠試驗(yàn)中證明了,，無論是敲除Rev-Erbα基因,，還是人工合成的Rev-Erbα蛋白抑制劑，都能增強(qiáng)小鼠心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性,。這也意味著,，靶向Rev-Erbα基因是一種有效的降低接受體外循環(huán)心臟手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的方法。

總而言之,，Montaigne博士的研究表明,，人體心肌細(xì)胞對(duì)于缺血再灌注損傷的耐受性的確受晝夜節(jié)律調(diào)控。因此,，通過抑制Rev-Erbα基因的表達(dá),，或者是選擇在下午進(jìn)行手術(shù),，可以對(duì)患者的心臟提供更好的保護(hù)以及更好的預(yù)后。值得慶幸的是,，研究人員已經(jīng)開發(fā)出了靶向Rev-Erbα基因的藥物,，目前正在準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

參考資料：

1.Montaigne D, Marechal X, Modine T, et al. Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study[J]. The Lancet, 2017.

2.Hausenloy D J, Yellon D M. Ischaemic conditioning and reperfusion injury[J]. Nature Reviews Cardiology, 2016, 13(4): 193-209.

3.Thielmann M, Sharma V, Al-Attar N, et al. ESC Joint Working Groups on Cardiovascular Surgery and the Cellular Biology of the Heart Position Paper: Perioperative myocardial injury and infarction in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery[J]. European Heart Journal, 2017, 38(31): 2392-2407.

4.Alibhai F J, Tsimakouridze E V, Reitz C J, et al. Consequences of circadian and sleep disturbances for the cardiovascular system[J]. Canadian Journal of Cardiology, 2015, 31(7): 860-872.

5.Eckle T, Hartmann K, Bonney S, et al. Adora2b-elicited Per2 stabilization promotes a HIF-dependent metabolic switch crucial for myocardial adaptation to ischemia[J]. Nature medicine, 2012, 18(5): 774-782.