病例 形式 ：

階段病例分析

患者,，女，79歲,，62kg(體重指數(shù)22),，因嚴(yán)重胸痛和新發(fā)下壁導(dǎo)聯(lián)ST段抬高送急診室，建議行緊急心導(dǎo)管術(shù),。血管造影證實(shí)右冠狀動(dòng)脈完全阻塞,，旋支明顯病變。因右冠病變非經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)( percu - taneous coronary intervention ,PCI)適應(yīng)證,，建議患者急診行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。

在此次入院兩年前,，患者使用藥物洗脫支架行左前降支經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù),。其他病史包括高血壓，高血脂,，為此她正服用美托洛爾和辛伐他汀,。自?xún)赡昵癙CI后一直服用氯吡格雷和阿司匹林。體溫：36.9℃,；血壓：135/76mmHg,；心率：65次/分；呼吸頻率：18次/分,。術(shù)前血紅蛋白：126g/L,；血小板計(jì)數(shù)：253x10⁹/L,；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值：1.1；凝血酶原時(shí)間：29秒,。電解質(zhì)，尿素氮和肌酐均正常,。

需行體外循環(huán)的手術(shù)伴隨凝血系統(tǒng)的復(fù)雜改變，這由以下原因造成：低溫,、凝血因子的血液稀釋,、凝血酶持續(xù)生成導(dǎo)致凝血因子的消耗、纖維蛋白溶解作用,、血小板消耗和功能障礙,、去肝素化不足以及使用魚(yú)精蛋白去肝素化后肝素反跳。此外,，越來(lái)越多地使用新型抗凝劑,，如低分子量肝素、直接凝血酶抑制劑(如水蛭素,，比伐盧定)和抗血小板藥（如糖蛋白IIa/IIIb拮抗劑,，氯吡格雷）等會(huì)引起心臟手術(shù)中出血。

患者的病史表明其具有圍手術(shù)期出血的風(fēng)險(xiǎn),。與沒(méi)有接受過(guò)抗血小板藥物治療的患者相比，持續(xù)使用氯吡格雷使其出血風(fēng)險(xiǎn)更高,。有幾項(xiàng)研究嘗試確定患者心臟手術(shù)后非手術(shù)出血的危險(xiǎn)因素分級(jí)以及預(yù)期其不良后果,。確定的危險(xiǎn)因素包括：高齡、女性,、隨機(jī)病例,、再次手術(shù)、復(fù)雜手術(shù)以及體重指數(shù)較小,，CPB時(shí)間延長(zhǎng)和手術(shù)以及術(shù)后持續(xù)的低體溫也是重要的危險(xiǎn)因素,。

手術(shù)前，心臟外科醫(yī)師,、麻醉醫(yī)師,、灌注醫(yī)師一起討論手術(shù)計(jì)劃以及此患者的注意事項(xiàng)。大家一致認(rèn)為，此患者手術(shù)期間出血的風(fēng)險(xiǎn)很高,，而且因?yàn)榛颊呓谑褂昧丝寡“逅幬?，所以CPB后患者需要輸注血小板的可能性很大。要求血庫(kù)確保有充足的可用的濃縮紅細(xì)胞,、新鮮冰凍血漿和血小板,。

圍手術(shù)期出血會(huì)導(dǎo)致輸血和因持續(xù)出血或心包填塞引起縱隔再探查的風(fēng)險(xiǎn),。圍手術(shù)期出血進(jìn)一步導(dǎo)致輸注庫(kù)存紅細(xì)胞和凝血因子,。輸血與傳染性和非感染性的并發(fā)癥相關(guān)。由于篩選方法改進(jìn),，大量輸血所致病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低,，但感染傳染病的危險(xiǎn)仍然存在（特別是丙型肝炎）。庫(kù)存紅細(xì)胞特別是血小板輸注所致細(xì)菌病原體的傳播,，比病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)更高,。與輸血相關(guān)的其他風(fēng)險(xiǎn)包括輸血相關(guān)急性肺損傷，過(guò)度容量負(fù)荷,，溶血性和非溶血性輸血反應(yīng),。此外，血液制品的供應(yīng)有限,，因而盡量減少輸血的策略成為必需,。

約3%~6%心臟手術(shù)患者因術(shù)后出血而需行再次開(kāi)胸,。緊急再次縱隔探查增加了患者在重癥監(jiān)護(hù)室的停留時(shí)間、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏的需要,，也提高了死亡率,。不足為奇，心臟術(shù)后再次開(kāi)胸的多數(shù)危險(xiǎn)因素與已經(jīng)證實(shí)的出血增加的危險(xiǎn)因素相同,。

該手術(shù)小組已經(jīng)討論了該患者的血液保護(hù)策略,，包括抗纖溶藥的使用,。

纖維蛋白溶解是心臟手術(shù)之后非手術(shù)出血的一個(gè)重要因素，纖溶不僅導(dǎo)致血栓破裂脫落,，而且導(dǎo)致凝血因子的大量消耗,。心臟手術(shù)中主要使用抗纖維蛋白溶解藥防止失血過(guò)多，例如氨甲環(huán)酸（tranexamicacid ,TXA),ε﹣氨基己酸（epsilon - aminocaproic acid ,EACA） 和抑肽酶,。EACA和TXA是賴(lài)氨酸衍生的化合物,。賴(lài)氨酸類(lèi)似物通過(guò)與纖溶酶原上的賴(lài)氨酸位點(diǎn)結(jié)合抑制纖維蛋白溶解的過(guò)程。與賴(lài)氨酸結(jié)合是纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶的必需途徑。因此,，這些賴(lài)氨酸類(lèi)似物與纖溶酶原上的賴(lài)氨酸位點(diǎn)結(jié)合抑制纖維蛋白溶酶的形成,。通常情況下，纖溶酶通過(guò)降解纖維蛋白和纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白溶解作用（血凝塊的溶解）,。這些賴(lài)氨酸類(lèi)似物不僅可減少纖溶酶的產(chǎn)生,，而且可滅活已經(jīng)存在的纖溶酶。相反,，抑肽酶是一種蛋白酶抑制劑,，它能抑制包括纖維蛋白溶酶和激肽釋放酶在內(nèi)的幾種重要的酶。但是抑肽酶確切的作用機(jī)制還不完全清楚,。

評(píng)估抗纖溶藥物對(duì)于減少心臟手術(shù)中出血及輸血有效性的多個(gè)前瞻性隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成,。多數(shù)研究都是小規(guī)模的，尤其是評(píng)估三種賴(lài)氨酸類(lèi)似物的研究,。抑肽酶是研究最多的藥物,。多個(gè)檢驗(yàn)效能充分的多中心研究已確定了抑肽酶的有效性，與安慰劑組相比它可以減少出血,、輸血和因心臟手術(shù)后出血的縱隔再探查需要,，特別是對(duì)復(fù)雜的心臟手術(shù)或再次手術(shù)。這些研究結(jié)果支持抑肽酶可用于減少心臟手術(shù)中出血并已經(jīng)得到美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)可,。

TXA和EACA都沒(méi)有類(lèi)似研究支持,。但多個(gè)研究已報(bào)道這些藥物對(duì)減少心臟手術(shù)出血并發(fā)癥的有效性。通過(guò)薈萃分析,，這些小型研究的檢驗(yàn)效能升高,。通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)51個(gè)關(guān)于纖溶藥物的試驗(yàn)，與安慰劑組相比使用抑肽酶可以減少胸管引流量,、輸血量和出血所致的再次手術(shù)需要,。TXA與安慰劑比較的研究表明TXA可減少血液制品的使用和縱隔引流量，以及由于出血所致的再次手術(shù),。結(jié)果表明,，與安慰劑相比，TXA可節(jié)省大約一個(gè)單位異體血的輸注,，失血量減少了約300ml,。但TXA不影響再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于心臟手術(shù)中應(yīng)用EACA的研究顯示,EACA可減少35%異體輸血的需要,，減少大約230ml（術(shù)中）和200ml（術(shù)后）的失血,。直接比較EACA和TXA的研究表明,，兩者對(duì)輸血量和因出血而再次手術(shù)的影響相差無(wú)幾。

麻醉醫(yī)師擔(dān)心應(yīng)用抗纖維蛋白溶解藥的安全性,，但認(rèn)可高風(fēng)險(xiǎn)患者使用該藥物,，受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

雖然抑肽酶和賴(lài)氨酸類(lèi)似物的療效已經(jīng)確定,，但是這些藥物在高危患者的安全性仍然有較大的爭(zhēng)議,。特別是抑肽酶的安全問(wèn)題一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn),。前瞻性隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了該藥物的安全性。這些數(shù)據(jù)證明,，與安慰劑比較,，抑肽酶可降低圍手術(shù)期腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。使用抑肽酶引起一過(guò)性血肌酐升高,，可能由于其對(duì)腎近曲小管的影響,。因?yàn)橐蛛拿甘且环N牛血清蛋白質(zhì)，已確定抑肽酶可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng),，包括致命的過(guò)敏反應(yīng),，因此通常先使用試驗(yàn)劑量，但也可以引發(fā)嚴(yán)重的反應(yīng),。近期使用（1年內(nèi)）會(huì)增加患者超敏反應(yīng)的可能性,。因此建議應(yīng)在可快速建立CPB的地方使用抑肽酶。

考慮到抗纖溶藥物的作用機(jī)制,，理論上其可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),。Cochrane協(xié)作組織（其對(duì)211個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了分析）的薈萃分析并沒(méi)有顯示抑肽酶，TXA或EACA會(huì)增加死亡率,、卒中,、心肌梗死、深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),。使用抑肽酶組患者腎功能不全發(fā)生率有增加趨勢(shì),，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與經(jīng)批準(zhǔn)后臨床廣泛應(yīng)用相比,，在良好質(zhì)控的臨床試驗(yàn)中使用該藥物可能不足以代表它們的安全性,，尤其是抗凝作用。無(wú)論肝素化是否充分,，抑肽酶可延長(zhǎng)硅藻土活化凝血時(shí)間（activated clotting time ,ACT),。因此,，應(yīng)用抑肽酶或手術(shù)中的ACT水平較高（>750秒）時(shí),，使用高嶺土ACT監(jiān)測(cè)是必要的,。此外，實(shí)際上對(duì)出血患者應(yīng)用抑肽酶的同時(shí)可能也使用了其他止血藥,。賴(lài)氨酸類(lèi)似物與抑肽酶的聯(lián)合用藥,，可強(qiáng)烈抑制纖溶反應(yīng)。此外,，重組因子VIIa與抑肽酶同時(shí)使用可能引起血栓并發(fā)癥,。近期對(duì)一多中心研究獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性分析質(zhì)疑了抑肽酶的安全性。這一分析表明,，與賴(lài)氨酸類(lèi)似物抗纖溶藥物相比,，患者在心臟手術(shù)時(shí)接受抑肽酶后心肌梗死、腦卒中,、腎功能障礙和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加,。回顧性研究不能消治療的偏倚,，使用抑酞酶患者無(wú)論是否應(yīng)用抗纖維蛋白溶解藥其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)都較高,。此外，對(duì)其他大規(guī)模單中心數(shù)據(jù)庫(kù)的分析并沒(méi)有證實(shí)這一發(fā)現(xiàn),。

此時(shí),，一項(xiàng)比較抑肽酶，TXA和EACA的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲多中心研究因?yàn)橐蛛拿附M不良事件發(fā)生率較高而暫停,。該試驗(yàn)的細(xì)節(jié)有待決定,。然而，按照最近的發(fā)展情況及系統(tǒng)管理數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果分析,，美國(guó)食品和藥物管理局已要求暫停抑肽酶銷(xiāo)售,，直到數(shù)據(jù)分析完成。

討論所有選擇之后,，手術(shù)小組決定在手術(shù)過(guò)程中使用TXA,。患者順利進(jìn)行了兩支大隱靜脈的剝離與旋支和右冠搭橋術(shù),。CPB持續(xù)36分鐘,，主動(dòng)脈阻斷58分鐘。用魚(yú)精蛋白充分去肝素化,，最終ACT為121秒,。經(jīng)過(guò)充分的手術(shù)止血，關(guān)閉胸骨,，患者送至心臟外科重癥監(jiān)護(hù)病房,。24小時(shí)密切監(jiān)測(cè)，胸管引流量少,?；颊哂谛g(shù)后5天無(wú)并發(fā)癥出院,。

總結(jié)

關(guān)鍵信息

1．心臟手術(shù)期間防止出血過(guò)多的藥物治療主要是抗纖維蛋白溶解的藥物，如TXA,，EACA和抑肽酶,。

2．賴(lài)氨酸類(lèi)似物通過(guò)與纖溶酶原上賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而抑制纖維蛋白溶解過(guò)程。

3．抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑,，抑制幾種重要的酶包括纖溶酶和激肽釋放酶,。

4．近期對(duì)一個(gè)多中心研究獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，抑肽酶的安全性遭到質(zhì)疑,。這一分析表明,，與賴(lài)氨酸類(lèi)似物抗纖溶劑相比，患者在心臟手術(shù)時(shí)使用抑肽酶后心肌梗死,、腦卒中,、腎功能障礙和死亡的發(fā)生率升高。

1.心臟手術(shù)再次手術(shù)的發(fā)生率是多少,？

答案：約3%~6%心臟手術(shù)因術(shù)后出血需再次開(kāi)胸,。

2. EACA的主要作用機(jī)制是什么？

答案: EACA是賴(lài)氨酸的一種合成衍生物,。賴(lài)氨酸類(lèi)似物通過(guò)與纖溶酶原上賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而抑制纖維蛋白溶解過(guò)程,。

3.抑肽酶有腎毒性嗎?

答案:抑肽酶的使用與一過(guò)性的血清肌酐增加相關(guān)，這反映其可能對(duì)腎近曲小管有影響,。

筆記/關(guān)勇

排版/叮當(dāng)丸子麻

小寒惟有梅花餃