ROS1作為眾多細(xì)胞表面受體中的重要一員，其有多種變異類型：包括融合,、點(diǎn)突變,、擴(kuò)增，其中融合是ROS1基因主要變異類型,。

目前,，用于ROS1突變治療的主要有：克唑替尼、賽瑞替尼,、恩曲替尼,、勞拉替尼、洛普替尼等,。

克唑替尼是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的ROS1抑制劑,；恩曲替尼于2019年6月19日在日本批準(zhǔn)上市，于2019年8月15日獲FDA批準(zhǔn)上市,，用于治療ROS1融合的轉(zhuǎn)移性NSCLC,。

ROS1融合陽性《2021版CSCO指南》：

指南治療一線只有克唑替尼的選擇,，二線也只能選擇含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗的治療方式,。面對(duì)如此選擇有限的治療方式,，那么問題來了，如果克唑耐藥怎么辦呢,？

Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制劑,，在一項(xiàng)TRUST Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用其作為一線治療時(shí),，患者客觀緩解率（ORR）為90.5%,疾病控制率（DCR）為90.5%,；而對(duì)于一線克唑替尼耐藥后的患者，客觀緩解率(ORR)為43.8%,；疾病控制率(DCR)仍可達(dá)到75%,！對(duì)于難治的腦轉(zhuǎn)移，6例腦轉(zhuǎn)移患者中有5例病灶縮小達(dá)到客觀緩解（PR）,，客觀緩解率達(dá)到83.3%,，疾病控制率高達(dá)100%！

早在JCO上發(fā)表了一篇文章,，根據(jù)ALKA-372-001,、STARTRK-1、STARTRK-2三項(xiàng)長(zhǎng)期追蹤的數(shù)據(jù)結(jié)果來看,，試驗(yàn)共將對(duì)161例隨訪≥6個(gè)月的患者進(jìn)行了評(píng)估,，他們的平均中位治療時(shí)間為10.7個(gè)月。結(jié)果顯示,，整體人群的中位PFS為15.7個(gè)月,，12個(gè)月時(shí)的PFS率為55%。其中,，24例基線合并CNS轉(zhuǎn)移可測(cè)量病灶患者的顱內(nèi)ORR為79.2% （19/24,，95%CI，57.9%～92.9%）,，中位顱內(nèi)PFS為12.0個(gè)月（95%CI,，6.2～19.3個(gè)月），中位顱內(nèi)DoR為12.9個(gè)月,。療效非同一般,！

在最新的NCCN指南中：

將一線全身治療前發(fā)現(xiàn)ROS1突變首選方案：克唑替尼或恩曲替尼；

其他方案：塞瑞替尼,；

一線全身治療時(shí)發(fā)現(xiàn)ROS1突變可維持原治療或改用克唑替尼,、恩曲替尼、塞瑞替尼,；

一線用藥進(jìn)展后推薦勞拉替尼或其他系統(tǒng)治療手段,。

NSCLC中患者中，BRAF 突變（包括V600E和非V600E突變）比例為6%–8%,，每年造成全球約90,000例患者死亡BRAF 突變患者中,，V600E突變發(fā)生率最高,，BRAF V600E突變發(fā)生比例約為55%。

今年,，國(guó)家藥品監(jiān)督總局（NMPA）批準(zhǔn)曲美替尼片聯(lián)合甲磺酸達(dá)拉非尼(D+T)治療BRAF V600突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng),，為我國(guó)BRAF V600型突變的NSCLC患者帶來了希望！

根據(jù)名為BRF113928研究,，主要終點(diǎn)研究者評(píng)估的ORR（RECIST v1.1）安全性,。

對(duì)比了BRAF抑制劑單藥與BRAF+MEK雙靶組合治療BRAF V600E陽性晚期NSCLC的療效。試驗(yàn)分為三個(gè)隊(duì)列結(jié)果顯示,，隊(duì)列A達(dá)拉單藥治療的ORR（客觀緩解率）只有27%，而達(dá)拉+曲美（隊(duì)列B）的ORR明顯提高,，達(dá)到了63%,。中位DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）方面，雙靶組合較達(dá)拉略有提升（12.6 vs 9.9個(gè)月）,。對(duì)于初治患者,，達(dá)拉+曲美的ORR為61%，中位DoR未達(dá)到,，提示無論是初治或是經(jīng)治BRAF患者,，雙靶組合都能展現(xiàn)出不錯(cuò)的療效。

最新的NCCN推薦指南（1）達(dá)拉菲尼+曲美替尼將一線全身治療前發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變首選方案,；其他方案：維莫非尼,；一定條件下可用方案：初始的全身治療方案（2）一線全身治療時(shí)發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變?？删S持原治療或改用達(dá)拉菲尼+曲美替尼,。

在所有靶點(diǎn)中，NTRK無疑是最“好說話”的靶點(diǎn),，是全球首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的不分癌種即可成藥靶點(diǎn),！

今年10 月 28 日，恩曲替尼（Entrectinib）申報(bào)上市,，NMPA將其擬納入優(yōu)先審評(píng)審批,，用于 NTRK 融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。除此之外,，拉羅替尼與恩曲替尼也表現(xiàn)不俗,。

今年5 月26日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示拉羅替尼（LOXO-101） 上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng),，用于治療攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者,，有望成為我國(guó)首個(gè)上市的NTRK抑制劑。

在今年的ASCO研究中,，共納入了218例患者接受larotrectinib治療,，其中ORR為75%（95%CI 68-81）中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR)為49.3個(gè)月（95%CI 27.3–無法估計(jì)）,；中位PFS為35.4個(gè)月（95%CI 23.4-55.7）；未達(dá)到中位總生存期（OS）,。

柳葉刀曾發(fā)表文章匯總了三個(gè)I/ II期研究中鑒定并分析了總共54例先前未接受TRK靶向治療的NTRK融合陽性腫瘤患者,。整體人群的ORR為57.4％（31/54），中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）分別為11.2個(gè)月和20.9個(gè)月,。在肺癌亞組效果也很抗打,。

針對(duì)第一代NTRK抑制劑產(chǎn)生的靶點(diǎn)耐藥，可采用第二代NTRK抑制劑進(jìn)行治療,。目前正在開發(fā)的兩種主要藥物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）,。

在最新的NCCN指南推薦中，將（1）一線全身治療前發(fā)現(xiàn)NTRK1/2/3融合首選方案為：拉羅替尼或恩曲替尼,；（2）一線全身治療時(shí)發(fā)現(xiàn)NTRK1/2/3融合：可維持原治療或改用拉羅替尼或恩曲替尼作為優(yōu)先推薦,。

MET的突變形式主要有三種，MET擴(kuò)增,、MET蛋白過表達(dá)及MET 14號(hào)外顯子跳躍突變（METex14）,。且當(dāng)前MET抑制劑主要分成四種，Ia型小分子抑制劑（克唑替尼）,，Ib型小分子抑制劑（卡馬替尼,、特泊替尼和賽沃替尼），還有國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中的伯瑞替尼,、谷美替尼等,；II型小分子抑制劑（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制劑單抗或ADC型雙抗等,，如Sym015,、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球開展臨床試驗(yàn),。

6月22日,，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)小分子MET抑制劑賽沃替尼（savolitinib）在中國(guó)上市，其批準(zhǔn)意味著中國(guó)迎來了首款獲批的選擇性MET抑制劑,，這也是全球獲批的第3款MET抑制劑,。并納入了2021版醫(yī)保初審目錄名單，用于單藥治療既往全身性治療失敗或無法接受化療的MET外顯子14跳變NSCLC患者,。

GEOMETRY mono-1是一項(xiàng)國(guó)際性,、前瞻性、多隊(duì)列,、非隨機(jī),、開放標(biāo)簽研究，本次ASCO公布了包括METex14 NSCLC初治患者（隊(duì)列5b和7）和既往接受過一線或二線治療的晚期NSCLC患者（擴(kuò)展隊(duì)列6和隊(duì)列4）,。結(jié)果顯示：初治擴(kuò)展隊(duì)列7的ORR為65.6%（95%CI 46.8-81.4）,，DoR尚未達(dá)到,，盡管隊(duì)列7的數(shù)據(jù)尚不成熟，但中位PFS為10.8個(gè)月（95%CI 6.87-NE）,；隊(duì)列5b的成熟中位OS為20.8個(gè)月（95%CI 12.4-NE）,，PFS為12.4個(gè)月，DCR達(dá)到了96.4%,，ORR達(dá)到了67.9%,。

VISION研究是一項(xiàng)單臂的、多隊(duì)列的Ⅱ期臨床試驗(yàn),，用于評(píng)估Tepotinb在治療METex14突變的NSCLC方面的療效性與安全性,。共納入152名患者，在去年的CSCO公布的數(shù)據(jù)中來看,，患者接受了至少9個(gè)月的隨訪,。在總體人群中，IRC評(píng)估的聯(lián)合活檢組DOR為11.1個(gè)月,，液體活檢組為9.9個(gè)月，組織活檢組為15.7個(gè)月,。研究者評(píng)估的聯(lián)合活檢組ORR為55.6％,，液體活檢組為56.1％，組織活檢組為61.7％,。研究者評(píng)估的聯(lián)合活檢組DoR為14個(gè)月,。據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，mPFS最高為13.8個(gè)月,，DoR最高可達(dá)12.6個(gè)月,。