ROS1基因融合

ROS1突變的形式為融合,，最早發(fā)生于膠質瘤，后在肺癌中發(fā)現,，在NSCLC中發(fā)生率約為1%-2%

ROS-1多見于年輕女性及不吸煙或少吸煙的肺腺癌人群

ROS-1很少與EGFR,、KRAS、ALK或其他驅動基因同時發(fā)生

ROS-1檢測方法包括：FISH,、PCR和二代測序（NGS）

ROS1基因的融合形式包括CD74,、SDC4,、SLC34A2等,， 其中CD74是最常見的融合形式

針對ROS1重排的抑制劑包括：克唑替尼、卡博替尼,、色瑞替尼和勞拉替尼,，目前尚無專門只針對ROS1融合基因突變的靶向藥物

PROFILE1001 ROS1隊列研究，入組了50多例ROS1突變陽性患者,，其中80%以上為二線之后患者,，客觀緩解率為72%，中位PFS 19.2個月,，比克唑替尼用于晚期ALK陽性NSCLC患者一線治療的數據更客觀,，因此2016年NCCN批準克唑替尼作為ROS1陽性晚期NSCLC一線治療標準

OO12-01研究，由吳一龍教授牽頭,，針對東亞ROS1陽性人群的目前樣本量最大的前瞻性研究,，入組127例患者，81%為后線治療,，結果顯示克唑替尼組的客觀緩解率為71.7%,，中位PFS 15.9個月

ROS1抑制劑的耐藥機制主要分為二次突變或旁路激活，二次突變即ROS1激酶區(qū)突變，其中最常見的是G2032R,，類似ALK的G1202,，旁路激活如KIT突變、D816G,、EGFR信號通路上調

ROS1陽性非小細胞肺癌診斷病理專家共識

免疫組化ROS-1陽性非小細胞肺癌,，能用克唑替尼嗎？

HER2基因突變

HER2在NSCLC中的異常表現為擴增,、過表達和突變3種形式

HER2擴增和HER2過表達大約分別占20%和6%-35%

HER2突變占1% ～ 2%,，其中96%是激酶激活的外顯子20插入突變 。目前尚

無獲批的治療HER2突變的藥物,，泛HER抑制劑如Afatinib,、Dacomitinib、Neratinib等單藥療效欠佳

Kris等研究顯示Dacomitinib在HER2突變和擴增的NSCLC患者中,，中體ORR 12%,，中位PFS 3個月

單抗類藥物如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療HER2基因過表達的NSCLC患者,，無論單藥還是聯合化療,，均未見到臨床獲益

Basket研究顯示針對HER2基因擴增（免疫組化3+）或HER2突變患者，T-DM1治療HER2突變的NSCLC患者,，ORR 44%,，PFS 4個月

另一項II期臨床研究顯示，49例晚期NSCLC患者,，29例免疫組化檢測HER2 2+,，20名為HER2 3+。采用T-DM1治療后,，總體ORR 44%,，中位PFS 5個月。亞組分析顯示,，免疫組化2+患者有效率為0,，為免疫組化3+患者有效率為20%，總生存時間為12.2個月,?；谝陨涎芯靠梢钥闯觯琓-DM1在HER2高表達（3+）晚期NSCLC患者中顯示出治療活性

吡咯替尼治療HER2突變晚期NSCLC的II期研究,，共入組了15名患者,，均接受過多線治療，結果顯示ORR 53.3%,，中位PFS 6.4個月,，其中4例患者PFS超過1年,，1位患者PFS時間超過2年。67%（10/15）的患者突變?yōu)锳775-G776YVMA插入突變,，其他HER2突變類型G776C,、G776>VC、L755P,、P780-Y78linsGSP等也對吡咯替尼有效,。吡咯替尼可能是對HER2突變有效的靶向藥物，期待多中心II期研究結果

RET基因融合

RET基因融合多見于肺腺癌中,，在中國人中的發(fā)生率約1.6%

目前常用于檢測RET融合基因的檢測方法包括FISH,、免疫組織化學（imm un oh isto-chemistry，IHC）,、RT-PCR及DNA測序技術等

RET融合方式有多種,，可以與CCDC6、KIF5B,、NCOA4和TRIM33等易位融合,，其中最多見為CCDC6和KIF5B

卡博替尼和凡德他尼是為數不多的被NCCN指南推薦的治療藥物，但帶來獲益較為有限,，ORR為18% ～ 47%,，PFS為4.5個月左右

NTRK融合

神經營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine kinase，NTRK）融合突變是多個實體瘤包括肺癌,、結直腸癌,、乳腺癌、膽管癌及兒童實體瘤的驅動突變,，在高加索人群中,，這一突變約占整個NSCLC驅動突變的0.2%，目前NTRK基因突變尚無基于中國人群的數據

2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,，ASCO）大會上報告了Larot re ctinib（LOXO-101）靶向TRK融合基因治療罕見腫瘤的數據結果,。55例NTRK突變囊括了13種腫瘤類型,，其中肺癌僅5例,。最新數據表明Larotrectinib在12種不同腫瘤中的有效率為78%，最長的緩解時間為23個月,，其中8例緩解時間超過12個月,，16例超過6個月

2018年，《 新英格蘭醫(yī)學雜志》公布了Larotrectinib治療NTRK融合的泛瘤種臨床試驗,，這項研究納入了55例,、18種不同的攜帶NTRK融合突變的實體瘤患者，ORR達75%,，1年PFS率為55%,，且該藥在安全性方面良好,，沒有患者因治療相關的不良反應而導致治療中斷 

隨著NGS技術的廣泛應用，NTRK基因檢測率提高,，相應發(fā)現NTRK融合患者的數目也明顯上升,，可能后期會有中國人群NTRK發(fā)生率的信息

BRAF突變

BRAF基因是RAF激酶家族的一員，BRAF突變在NSCLC中多發(fā)生于腺癌,，約占肺腺癌的3%-8%,，其中約50%是BRAF V600E突變，其他常見的BRAF突變包括BRAF G449A/V和BRAF D594G突變,，分別發(fā)生在35%和6%的BRAF突變NSCLC患者中

雖然BRAF V600E特異性抑制劑Vemurafenib和Dabrafenib單藥也具有一定的臨床活性 ,，結果顯示，總體ORR為42% （95%CI ：20% ～ 67%）,，中位PFS為7.3個月（95%CI ：3.5 ～10.8）,，但與MEK抑制劑聯合可進一步改善預后

2016年FDA批 準Dabrafenib和Trametinib聯 合 治 療BRAF V600E陽性的NSCLC

MET突變

MET基因異常有基因突變、擴增,、重排和蛋白過表達等形式,，其

中在3%的肺腺癌中發(fā)現了MET外顯子-14突變 

多達三分之二的MET外顯子14突變的患者，對MET抑制劑（包括克唑替尼和卡博替尼）具有不錯的臨床反應 

MET擴增在NSCLC患者中的發(fā)生率為1% ～ 4% ,。在近期的一項研究中,，具有高水平MET擴增的患者，對克唑替尼的反應率為50%,，而在低水平MET擴增的患者中,，則是低反應率（0～20%）

MET抑制劑的種類有很多，包括非選擇性抑制劑（如克唑替尼,、卡博替尼,、Tivantinib、Foretinib等多靶點小分子TKI）以及專門針對MET的選擇性抑制

劑,，包括單克隆抗體（ 如MSC2156119,、INC280、AMG337,、沃利替尼等）和小分子TKI（如Rilotum-umab,、LY287535、Onart u z umab,、ABT-700等）

MET點突變在肺肉瘤樣癌中的表現也引起了學者的關注

2015年,，一項研究利用NGS在肺肉瘤樣癌中發(fā)現了高頻的MET突變，該研究發(fā)現在36例肺肉瘤樣癌病例中,，發(fā)現22例存在MET exon14跳躍剪切突變,，其中一例同時伴有PIK3CA突變，且多數PSC患者有吸煙史,，50%為重度吸煙者,。從該研究可以得知,，在罕見的肺肉瘤樣癌（0.1% ～ 0.4%）中，MET exon14剪切突變是重要的驅動基因,，且MET exon14剪切突變是肺肉瘤樣癌的高頻突變（22%）,。攜帶MET exon14突變的PSC，對克唑替尼表現出

驚人的臨床療效,。

2017年,，Schrock等 發(fā)表了肺肉瘤樣癌全基因測序的研究數據，發(fā)現肺肉瘤樣癌伴有驅動基因改變（30%）和中高度腫瘤突變負荷（43% ＞ 10突變/Mb）,，全基因測序可為預后差,、治療困難的肺肉瘤樣癌提供治療選擇。近期針對MET突變的研究正在開展,，進一步的數據結果尚未公布