年齡是慢性疾病的最大危險(xiǎn)因素之一,，包括心血管疾病、代謝紊亂,、神經(jīng)退行性病理和多種惡性腫瘤,。衰老，是生命周期的一部分,，是任何生命都無(wú)法逃避的過(guò)程,。在生長(zhǎng)過(guò)程中，衰老細(xì)胞的積累可以造成器官功能衰退和慢性病理的增加,，這些細(xì)胞也形成了衰老相關(guān)的分泌表型(SASP),。注：衰老相關(guān)分泌表型(SASP)定義了衰老細(xì)胞表達(dá)和分泌多種細(xì)胞外調(diào)節(jié)劑的能力，包括細(xì)胞因子,、趨化因子,、蛋白酶、生長(zhǎng)因子和生物活性脂質(zhì)等,。

由于衰老細(xì)胞分泌的促炎因子,，可以使與之鄰近的細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生突變或改變生理活性，最終導(dǎo)致集體的慢性炎癥,。因此,，為了減緩衰老，及時(shí)清除體內(nèi)的衰老細(xì)胞是一個(gè)可行的方案,，這個(gè)方案可以減少慢性炎癥的積累,，改善健康狀況，緩解慢性病理的增加,。

近日,，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員團(tuán)隊(duì)在《Nature metabolism》發(fā)表論文：“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity andincreases lifespan in mice”闡述了關(guān)于抗衰老的研究取得了最新進(jìn)展。研究者們篩選了一種葡萄籽提取物（GSE）并進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),，原花青素C1（PCC1）是GSE黃酮類化合物的B型三聚體表兒茶素成分,，其主要作用是在低濃度下抑制SASP表達(dá),，在高濃度下通過(guò)誘導(dǎo)凋亡殺死衰老細(xì)胞。臨床數(shù)據(jù)表明,，PCC1與經(jīng)典化療結(jié)合,，可以顯著減小腫瘤大小，延長(zhǎng)生存期,。PCC1代表了一類從天然來(lái)源中分離出來(lái)的延緩衰老和改善年齡相關(guān)疾病的植物化學(xué)成分,，值得進(jìn)一步探索作為潛在的抗衰老保護(hù)劑在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。

在研究過(guò)程中,，研究者們?yōu)榱髓b定能夠有效調(diào)節(jié)衰老細(xì)胞的新化合物,，他們對(duì)46種植物源藥物組成的植物化學(xué)文庫(kù)(PDMA文庫(kù))進(jìn)行了無(wú)偏倚篩選，發(fā)現(xiàn)：GSE當(dāng)在較低濃度范圍內(nèi)使用時(shí)具有抑制SASP的潛力,。

研究者們以一種原代正常人類前列腺基質(zhì)細(xì)胞系PSC27作為細(xì)胞的模型,。PSC27主要由成纖維細(xì)胞組成，但少數(shù)非成纖維細(xì)胞系包括內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,，PSC27本身是一個(gè)原代細(xì)胞系,，在暴露于應(yīng)激源(如基因毒性化療或電離輻射)后，會(huì)發(fā)展成典型的SASP,。用預(yù)先優(yōu)化的博萊霉素亞致死劑量(50μgml 1)處理這些細(xì)胞,，觀察到衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色增強(qiáng)，即得到衰老的細(xì)胞,。由此,，研究者們建立了一個(gè)篩選策略，以比較單個(gè)藥物對(duì)衰老細(xì)胞存活的影響,。細(xì)胞活力測(cè)定表明,，從0.75 μg/ mL濃度開(kāi)始，GSE誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡,，而對(duì)照組不受影響,。當(dāng)濃度為7.50 μg/ mL時(shí)，衰老細(xì)胞的存活率下降到大約10%,，而正常增殖細(xì)胞的存活率即使在15.00 μg/ mL時(shí)也不受影響,。表明GSE對(duì)衰老細(xì)胞具有顯著的選擇性和特異性，這是senolytics（清除衰老細(xì)胞）的主要特征,。

由于GSE對(duì)衰老細(xì)胞有明顯的抑制作用,，研究者們分析了GSE誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示：衰老細(xì)胞的凋亡明顯升高,，而對(duì)照組沒(méi)有明顯變化,。線粒體功能障礙是衰老細(xì)胞的標(biāo)志，研究者們使用線粒體超氧化物指示劑發(fā)現(xiàn),，GSE促進(jìn)衰老細(xì)胞線粒體ROS的產(chǎn)生,，但不促進(jìn)對(duì)照組線粒體ROS的產(chǎn)生,，也就是GSE可以特異性的促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡。

GSE的主要成分是PCC1,，當(dāng)其濃度達(dá)到50μM時(shí),，它對(duì)衰老細(xì)胞具有senolytic，正常增值細(xì)胞基本不受影響,。濃度越高衰老細(xì)胞的存活率越低,，但是濃度達(dá)到600μM或更高濃度時(shí)，PCC1對(duì)對(duì)照細(xì)胞也表現(xiàn)出毒性,。PCC1選擇性地清除不同刺激誘導(dǎo)的衰老基質(zhì)細(xì)胞,，并呈劑量依賴性，但在適當(dāng)濃度下使用對(duì)非衰老細(xì)胞無(wú)顯著影響,。在后續(xù)研究中,，研究者們證實(shí)了：衰老細(xì)胞受pcc1誘導(dǎo)的凋亡與增強(qiáng)ROS產(chǎn)生和線粒體功能障礙有關(guān)。

此外,，研究者們將PSC27細(xì)胞與惡性前列腺癌細(xì)胞PC3細(xì)胞以預(yù)先優(yōu)化的比例混合植入小鼠體內(nèi),。與包含PC3癌細(xì)胞和原始PSC27基質(zhì)細(xì)胞對(duì)照組相比，隨著PC3細(xì)胞和衰老的PSC27細(xì)胞植入,，小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤顯著增大，證實(shí)了衰老細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)促進(jìn)作用,。兩周后,，再分別注入化療藥物MIT和GSE，發(fā)現(xiàn),，同時(shí)加入兩者時(shí),，腫瘤比只加入化療藥物組減少55.2%；比只加入MIT組減少74.9%,。并且,，MIT誘導(dǎo)了腫瘤組織中大量衰老細(xì)胞的出現(xiàn)。將PCC1注入化療動(dòng)物后,，大部分衰老細(xì)胞被消耗,。

接受MIT-PCC1組合治療的小鼠顯示出最長(zhǎng)的中位生存期，比單獨(dú)接受MIT治療的組至少延長(zhǎng)48.1%,，僅使用PCC1治療只能略微延長(zhǎng)生存期,。值得注意的是：在本研究中，適當(dāng)劑量的MIT和pcc1并沒(méi)有顯著干擾免疫系統(tǒng)的完整性或關(guān)鍵器官的組織穩(wěn)態(tài),，即抗衰老藥物聯(lián)合常規(guī)化療有可能在不引起嚴(yán)重全身毒性的情況下增強(qiáng)腫瘤反應(yīng),。

此后，研究者們分別研究并發(fā)現(xiàn)了：通過(guò)PCC1治療去除衰老細(xì)胞可減輕生理功能障礙,，維持衰老小鼠的生理功能并延長(zhǎng)其生存期,。并且,，間歇性給藥PCC1可延長(zhǎng)老年小鼠的健康期和壽命，它們的剩余壽命延長(zhǎng)了60%,，或者說(shuō),，總壽命提高了9%。每2周(雙周)一次經(jīng)PCC1治療,，連續(xù)4個(gè)月的年輕和老年小鼠腎臟SA-β-Gal染色顯示：老齡動(dòng)物的腎,、肝、肺和前列腺中SA-β- gal陽(yáng)性衰老細(xì)胞百分比顯著升高,，經(jīng)PCC1治療后逆轉(zhuǎn),。

綜上所述，研究者們利用天然來(lái)源的藥物成分,，為延長(zhǎng)健康壽命和治療年齡相關(guān)病理開(kāi)辟了一條新的途徑,，證實(shí)了PCC1抗衰老作用，為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和臨床開(kāi)發(fā)提供了良好的支持,，同時(shí)為緩解機(jī)體衰老,、延長(zhǎng)健康壽命等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)了新的方向。(生物谷Bioon.com）