如今,，越來越多的靶向藥物使癌癥變成了“慢性病”,。靶向治療讓所謂的“精準醫(yī)療”成為現實，無數癌癥患者使用靶向藥物進行精準的,、個體化治療,，并獲得了長期存活的機會。
靶向藥物雖好,，但個別患者在使用后卻出現了或多或少的耐藥現象,。一旦耐藥，靶向藥物的療效便會大打折扣,，對病情的控制也將大不如前,。通常，在出現耐藥后,，患者可以嘗試更換其他藥物繼續(xù)治療,。然而，仍有一些患者可能再次出現耐藥,。難道,，病情發(fā)展到這一步就只能聽天由命了嗎？答案是否定的,！本文分享一例多耐藥后應用勞拉替尼實現逆轉的案例,，看新一代牛藥如何將命運的決定權交還回患者手中。
一名42歲男性于2008年12月確診為非小細胞肺癌，雙肺,、縱隔淋巴結,、胸腔和肝臟均已出現病變，醫(yī)生對他使用了多種藥物進行化療,。 在基因檢測確定ALK重排后,，他開始每天兩次250 mg的克唑替尼治療,，療效尚可；但五個月后患者腦MRI表現出至少20個可疑轉移的囊性病變,，到2012年6月時甚至發(fā)現胸部也出現癥狀發(fā)展,。2012年7月開始，患者過渡到每天一次240 mg布加替尼治療,，幾個月內腦轉移灶開始逐漸改善,。2016年12月，在使用布加替尼超過四年后,，患者在開車時失去知覺,，考慮為癲癇發(fā)作，并在醫(yī)生指導下進行抗癲癇對癥治療,，但療效欠佳（圖A-C,、圖D-F）。2017年9月,，患者開始以每日一次100 mg的劑量接受勞拉替尼治療,。僅僅1個月后，奇跡便出現了,！經檢查,，患者左顳葉增強病變明顯減小（圖G-I）,；6個月后,，顱內囊性病變也均持續(xù)改善（圖J-L）！ 從克唑替尼到布加替尼,，最終患者在勞拉替尼的作用下達到系統(tǒng)性疾病保持穩(wěn)定,，充分證實了勞拉替尼的強大優(yōu)勢，尤其是強大的抗顱內腫瘤活性,！ALK（間變淋巴瘤激酶）是一種受體酪氨酸激酶，ALK基因可激活多個細胞內信號通路,，參與調節(jié)細胞生長、轉化以及抗細胞凋亡,。ALK基因也可以發(fā)生融合（重排）,，產生EML4-ALK、NPM-ALK,、TPM3-ALK等融合基因（突變）,，這些基因突變即所謂的ALK陽性。此外,，ALK異常擴增以及基因點突變也可導致癌癥,。 ALK突變多見于亞裔非吸煙年輕腺癌患者,，因為該突變可選擇的靶向藥物很多，ALK被稱為“鉆石靶點”,！并且,，針對ALK陽性，有些靶向藥還可能逆轉上一個靶向藥的耐藥現象,，從而可以讓患者獲得更長的生存期,。二代：色瑞替尼,、阿來替尼,、布加替尼、恩沙替尼,；作為ALK陽性的第三代靶向藥物，勞拉替尼可抑制克唑替尼耐藥后的多種突變,，對二代靶向藥耐藥后,，也具有較高的有效性。
此外,，勞拉替尼可以透過血腦屏障,，入腦效果強，可作為其他ALK靶向耐藥后的保底藥物,！由于ALK突變存在于多個癌種,，可以預見的是，勞拉替尼未來將獲批更多的適應癥,！2020歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，III期臨床研究CROWN研究首次公布結果,，該研究旨在評估勞拉替尼vs克唑替尼在初治ALK陽性非小細胞肺癌患者中的療效和安全性,，結果表明，與克唑替尼相比,，勞拉替尼使患者的中位PFS明顯延長,！圖2 PFS 此外，勞拉替尼組的ORR為76%,，克唑替尼組為58%,，明顯高于克唑替尼組！基線可測量病灶患者中,，勞拉替尼組和克唑替尼組的顱內緩解率分別為82%和23%,，其中完全緩解率分別為71%和8%，證實勞拉替尼顱內緩解率更高,！勞拉替尼組和克唑替尼組的至中樞神經系統(tǒng)（CNS）進展時間分別為未達到和16.6個月,，勞拉替尼中樞神經系統(tǒng)疾病進展風險降低93%,！圖3 CNS無進展生存
綜上，與克唑替尼相比,，勞拉替尼可明顯改善患者PFS,，顱內緩解率更高，可考慮作為ALK陽性的非小細胞肺癌患者的一線治療新選擇,！巧合的是,，CROWN研究的首字母恰好是英文“皇冠”，毫不掩飾地勾勒了勞拉替尼的加冕之路,！不僅對ALK陽性有特效，勞拉替尼也被用于治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌,！ROS1為原癌基因,，在多種腫瘤細胞系中高度表達。和ALK類似,，ROS1基因也可以與其他的基因發(fā)生融合（即所謂突變）,，形成一個新基因，新基因可以驅動腫瘤發(fā)生,，造成細胞過度生長及增殖,。ROS1融合是多種惡性腫瘤的驅動基因,是指南推薦的肺癌初診患者4大必查基因之一。在加拿大多倫多世界肺癌大會,，研究者對勞拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的臨床數據做了匯報,；結果表明，對于之前曾使用或未曾使用克唑替尼治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者,，勞拉替尼都顯示出較好的臨床活性,。 另一項隊列研究表明，對于ROS1陽性的非小細胞肺癌患者,，無論曾是否接受過克唑替尼治療,，勞拉替尼對顱內病灶的控制情況都相當不錯。甚至有研究表明,，對于ROS1突變陽性的非小細胞肺癌患者,，一線直接使用第三代藥物勞拉替尼，可能會有更好的臨床獲益,！勞拉替尼由美國輝瑞制藥研發(fā)，已被FDA批準用于ALK陽性轉移性非小細胞肺癌治療,。目前尚未在中國大陸上市，且價格非常昂貴,。患者每年的費用約為190000美元（近120萬人民幣）,，此價格對于患者來說,，堪稱天價。幸運的是,，孟加拉Drug International Ltd.（耀品國際）生產了勞拉替尼首仿藥,，可以保證藥效的同時，為患者減輕用藥經濟負擔,。Drug International Ltd.(簡稱DIL,中文譯為耀品國際),是位于孟加拉國的一家老牌制藥公司,，目前已經推出了十多種全球首仿靶向藥。此次,，「耀品國際」推出的勞拉替尼的仿制藥價格還不到原研藥的十分之一,，可以說非常的親民了！ 國內很多的患者已經在用仿制的勞拉替尼,，并取得了非常好的治療效果,！ 為了讓更多患者實現高效抗癌，114腫瘤資訊聯(lián)合推出正規(guī)仿制藥,、臨床入組,、海外醫(yī)療等項目，了解更多可搜“114腫瘤資訊”或打114-1-（轉）腫瘤咨詢
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