近日,，《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》發(fā)布《兒童流行性感冒中西醫(yī)結(jié)合防治專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）。

在“對(duì)癥用藥”章節(jié),，“共識(shí)”稱：“持續(xù)高熱為主要癥狀,，口服布洛芬或?qū)σ阴０被油藷嵝Ч患褧r(shí)，可考慮聯(lián)合使用喜炎平注射液,、熱毒寧注射液,。喜炎平注射液用于2歲以上兒童，1-2歲幼兒慎用,。熱毒寧注射液可用于3歲以上兒童,。靜脈用藥要密切監(jiān)測(cè)有無(wú)輸液反應(yīng)等發(fā)生?！?/span>

公開(kāi)資料顯示,，喜炎平注射液、熱毒寧注射液皆為中藥制劑,，給藥途徑均為靜脈滴注,。

“共識(shí)”未對(duì)這兩種藥物聯(lián)合使用的具體方法，做出說(shuō)明,。

“醫(yī)學(xué)界”查閱國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2020年版）》（以下簡(jiǎn)稱“方案”）,，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于喜炎平注射液、熱毒寧注射液的使用推薦或說(shuō)明,。

2020年初,，喜炎平注射液曾引起一場(chǎng)學(xué)術(shù)熱議。當(dāng)年1月27日,，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》發(fā)布,。治療部分“中期：疫毒閉肺”，推薦中成藥包括喜炎平注射劑等,。

當(dāng)時(shí),，上海市兒童醫(yī)院藥劑科李志玲在接受媒體采訪時(shí)表示，喜炎平注射液的藥效并不明確,，安全性也未經(jīng)認(rèn)證,，并不推薦使用。

屢涉不良反應(yīng)風(fēng)波

喜炎平注射液是青峰醫(yī)藥集團(tuán)有限公司的獨(dú)家產(chǎn)品,。公司官網(wǎng)信息顯示,，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯總磺化物，具有抗炎、退熱,、抗病毒等藥理活性,。

多篇報(bào)道顯示，喜炎平注射液上市超過(guò)30年,。2016年,，該藥在清熱解毒類(lèi)中藥注射液市場(chǎng)銷(xiāo)售排名前三，市場(chǎng)規(guī)模約26億元,，多用于兒科,。

近10年來(lái)，該藥出現(xiàn)在多份兒童傳染性疾病診療指南,、共識(shí)中,。根據(jù)《喜炎平注射液臨床應(yīng)用專家共識(shí)（兒童版）》，小兒病毒性肺炎（2011年）,、小兒急性發(fā)熱（2011年）,、手足口病（2016年）,、兒童肺炎支原體肺炎（2017年）等14項(xiàng)指南/共識(shí),，均有喜炎平注射液使用等內(nèi)容。這些指南/共識(shí)未對(duì)具體使用方法做出推薦,。

但在《健康時(shí)報(bào)》2017年文章《10歲男孩注射后休克死亡 兒童常用藥喜炎平問(wèn)題不斷》稱,，喜炎平注射液“是一個(gè)問(wèn)題叢生的藥品”。在其上市的年代,，中藥注射劑的審批機(jī)制不完善,，藥物療效、安全性缺乏高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)的支持,。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示,，2005年至2012年間上報(bào)的喜炎平不良反應(yīng)事件,，共有9633例,。

2012年6月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“藥品不良反應(yīng)通報(bào)（第48期）”稱,，2011年全年,，收到有關(guān)喜炎平注射液的病例報(bào)告，共1476例,。嚴(yán)重不良反應(yīng)中,，過(guò)敏反應(yīng)所占比例較大。

喜炎平注射液易致過(guò)敏反應(yīng),，或與生產(chǎn)工藝有關(guān),。藥物中一些成分進(jìn)入體內(nèi)，可能成為潛在過(guò)敏原,。同時(shí),，相關(guān)成分在配制和放置過(guò)程中,，可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。再加上靜脈滴注是將藥物直接輸入血液中,，缺少消化道的處理,，過(guò)敏原或雜質(zhì)易引起過(guò)敏反應(yīng)。

2018年,，《藥物流行病學(xué)雜志》發(fā)表《基于文獻(xiàn)的喜炎平注射液不良反應(yīng)分布特征探索》指出,，喜炎平注射液相關(guān)的上市后研究數(shù)量多達(dá)1500余篇，但研究質(zhì)量普遍不盡如人意,，存在不良反應(yīng)相關(guān)信息報(bào)告比例過(guò)低,、后續(xù)處理等信息報(bào)告比例更低等問(wèn)題。現(xiàn)有文獻(xiàn)質(zhì)量堪憂的問(wèn)題,，也急需研究者,、企業(yè)、期刊和政府充分重視,，各司其職營(yíng)造高質(zhì)量證據(jù)誕生的必要氛圍,。

一男童注射后休克死亡

兒童對(duì)藥物的消除慢、耐受性差,，易產(chǎn)生蓄積,。2010年6月，《國(guó)家中醫(yī)藥管理局關(guān)于印發(fā)中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的通知》稱,，兒童患者使用中成藥應(yīng)盡量采取口服或外用途徑給藥,，慎重使用中藥注射劑。

如果用藥,，兒童發(fā)生不良反應(yīng)幾率較高,。

“藥品不良反應(yīng)通報(bào)（第48期）”顯示，2011年全年,，有關(guān)喜炎平注射液涉及14歲以下兒童患者的病例報(bào)告達(dá)1048例,，占整體報(bào)告的71.00%。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為過(guò)敏樣反應(yīng),、過(guò)敏性休克,、紫紺、呼吸困難等,。其中嚴(yán)重報(bào)告28例,，過(guò)敏性休克病例共5例。

據(jù)公開(kāi)報(bào)道,，發(fā)生過(guò)兒童疑似注射喜炎平死亡的案例,。

2017年12月2日，陜西一名10歲男孩在注射該藥時(shí)，突然出現(xiàn)休克癥狀,，經(jīng)搶救無(wú)效身亡,。據(jù)男孩姐姐提供的就診信息，其死亡前注射的藥物是5%葡萄糖注射液+喜炎平注射液,。

在悲劇發(fā)生前,，當(dāng)年9月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局曾緊急叫停喜炎平注射液,，稱全國(guó)集中出現(xiàn)10例接種后嚴(yán)重不良反應(yīng),。根據(jù)要求，相關(guān)產(chǎn)品需即刻召回,，并徹查藥品質(zhì)量問(wèn)題,。

彼時(shí)，青峰醫(yī)藥集團(tuán)有限公司共召回喜炎平注射液47萬(wàn)8252支,，生產(chǎn)線全面停產(chǎn)待檢,。企業(yè)方面解釋，相關(guān)事件極有可能是操作不當(dāng)造成的事故,。

值得注意的是,，在10歲男孩身亡前兩天，經(jīng)江西省食藥監(jiān)同意,，喜炎平注射液恢復(fù)生產(chǎn),。

《基于文獻(xiàn)的喜炎平注射液不良反應(yīng)分布特征探索》一文建議，應(yīng)充分利用醫(yī)療大數(shù)據(jù)開(kāi)展更多關(guān)于兒童的足夠規(guī)模的主動(dòng)監(jiān)測(cè),。

北京中醫(yī)藥大學(xué)一碩士論文聚焦《喜炎平注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及其說(shuō)明書(shū)修訂程序研究》,。文章稱，4歲以下兒童應(yīng)禁用該藥,。

熱毒寧的不良反應(yīng)在增加

“醫(yī)學(xué)界”查詢發(fā)現(xiàn),，兒童使用熱毒寧注射液的安全性問(wèn)題，也頗受關(guān)注,。

熱毒寧注射液是由青蒿,、金銀花和梔子提取精制而成的一種純中藥制劑?！赌暇┽t(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院104例熱毒寧注射液致不良反應(yīng)報(bào)告分析》稱,，金銀花所含綠原酸是一種半抗原，為常見(jiàn)的致敏物質(zhì),，與血漿蛋白的氨基締合成免疫原性復(fù)合物而引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可致過(guò)敏性休克,，甚至死亡,。且藥用輔料聚山梨酯-80，也具有顯著的致敏作用。

文章顯示,，熱毒寧注射液暫不需經(jīng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn),，有些醫(yī)院濫用該藥，致使不良反應(yīng)呈增長(zhǎng)趨勢(shì),。而兒童是不良反應(yīng)的高發(fā)群體,，尤其是男性患兒。且年齡越小,，用藥風(fēng)險(xiǎn)越高,。不超過(guò)5歲的患兒發(fā)生不良反應(yīng)的幾率，約為6-10歲患兒的兩倍,。

該文還強(qiáng)調(diào),，生產(chǎn)廠家應(yīng)細(xì)化熱毒寧注射液在各年齡段的劑量、療程,，及時(shí)修訂和補(bǔ)充藥品說(shuō)明書(shū),，指導(dǎo)臨床合理用藥。

2019年12月12日,，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于修訂熱毒寧注射液說(shuō)明書(shū)的公告,。在“禁忌”項(xiàng)增加“2歲以下兒童禁用”，但公告未對(duì)兒童臨床應(yīng)用做出精確的劑量要求,。根據(jù)該藥說(shuō)明書(shū),，“3-5歲最高劑量不超過(guò)10mL，1日1次”,。

能不能聯(lián)用,？

關(guān)于中藥注射劑聯(lián)用，我國(guó)有明確的文件說(shuō)明,。

2008年,，原衛(wèi)生部、原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布《中藥注射劑臨床使用基本原則》,，規(guī)定“中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用,，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥”,。

喜炎平注射液,、熱毒寧注射液相關(guān)文獻(xiàn)也聲明，聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng),。

數(shù)據(jù)表明,，熱毒寧注射液聯(lián)用2種或2種以上其他藥品時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率均超過(guò)10%?！赌暇┽t(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院104例熱毒寧注射液致不良反應(yīng)報(bào)告分析》稱,，臨床應(yīng)盡量避免熱毒寧注射液聯(lián)用抗菌藥和其他中藥注射劑,。