PI3K是一組質(zhì)膜相關(guān)脂質(zhì)激酶，激活后可以對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),，PI3KCA基因也是三陰乳腺癌中最常見(jiàn)的突變基因之一,，突變頻率約為25%。

因此,，PI3K的下游因子AKT和mTOR或許將成為靶向治療的新靶點(diǎn),。2020年ESMO乳腺癌會(huì)議上，公布了新靶點(diǎn)AKT抑制劑ipatasertib治療晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的LOTUS II期臨床試驗(yàn)結(jié)果：ipatasertib 紫杉醇組的中位總生存期（OS）為25.8個(gè)月,，而安慰劑 紫杉醇組為16.9個(gè)月（HR,，0.80；95％CI,，0.50-1.28）,。

ipatasertib組中位OS超過(guò)兩年，比安慰劑組長(zhǎng)9個(gè)月,，這是晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC治療上的一個(gè)突破,。ipatasertib已在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于AKT1/2/3突變的陽(yáng)性實(shí)體瘤,。

目前PI3K/AKT/mTOR抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也在臨床前研究中顯示出一定的療效,。如何最大的發(fā)揮PI3K/AKT/mTOR抑制劑的作用將成為下一步研究的方向。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

BRCA是與遺傳性乳腺癌發(fā)生直接相關(guān)的基因,，包括BRCA1,、BRCA2。BRCA編碼的蛋白能影響dsDNA的同源重組修復(fù)（HRR）,、參與細(xì)胞周期調(diào)控,、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等。當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物介導(dǎo)DNA損傷時(shí),，若細(xì)胞中的BRCA基因發(fā)生缺失突變,，便不能發(fā)揮HRR功能，細(xì)胞死亡,。多數(shù)TNBC存在BRCA1/2的缺失或突變,。

PRAP是DNA單鏈損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶，能識(shí)別并結(jié)合到DNA斷裂位置,，通過(guò)堿基切除途徑參與DNA單鏈損傷修復(fù)過(guò)程,。

如果腫瘤細(xì)胞存在BRCA1/2突變，PARP抑制劑的敏感性也會(huì)隨之增強(qiáng),，從而達(dá)到抗腫瘤的目的,。

奧拉帕利（olaparib）就是一種PARP抑制劑,。2018年奧拉帕利成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于BRCA基因突變的HER-2陰性乳腺癌。這項(xiàng)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來(lái)自O(shè)lympiAD III期試驗(yàn),，已于2017年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上,。

試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療組相比,，奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）,，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2個(gè)月）,。

存在可測(cè)量病灶的患者服用奧利帕利（n = 167）,，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了52％（95％CI 44-60），而化療組（n=66）的ORR僅為23％（95％CI 13-35）,。此外,，奧拉帕利組患者的完全緩解率為7.8％，而化療組僅為1.5％,。

奧拉帕利相比化療已有了顯著的優(yōu)勢(shì),，且已在中國(guó)大陸上市。PARP抑制劑相比化療能不能有更顯著的優(yōu)勢(shì)還有待進(jìn)一步探索,。

TROP2是一種糖蛋白,，最初被描述為滋養(yǎng)細(xì)胞的表面標(biāo)志物，但隨后科學(xué)家發(fā)現(xiàn)TROP2在許多實(shí)體瘤中表達(dá)增高,，而在正常組織中表達(dá)降低,，再加上TROP2是定位在細(xì)胞膜上的蛋白，因此TROP2在腫瘤治療領(lǐng)域中成為了一個(gè)很好的靶點(diǎn),。它通過(guò)幾種信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)癌癥的生長(zhǎng),，侵襲和擴(kuò)散，并在干細(xì)胞生物學(xué)和其他疾病中也發(fā)揮作用,。

戈沙妥珠單抗是一款First in class抗Trop-2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）,。由抗TROP- 2單抗和細(xì)胞毒SN-38組成。該藥在乳腺癌,、非小細(xì)胞肺癌,、卵巢癌,、尿路上皮癌,、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌方面都有臨床研究鋪設(shè),，是泛癌種的使用藥物,。在2020年4月22日，戈沙妥珠單抗獲得FDA加速批準(zhǔn),，用于三線及以上轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌,，成為首個(gè)上市的Trop-2靶向藥物,。

該獲批是基于ASCENT是一項(xiàng)全球性隨機(jī)3期試驗(yàn)，旨在對(duì)468例復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者評(píng)價(jià)戈沙妥珠單抗與單藥化療 （艾立布林,、長(zhǎng)春瑞濱,、卡培他濱或吉西他濱，由醫(yī)師選擇） 相比的療效和安全性,。主要終點(diǎn)為未腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存（由盲法獨(dú)立集中復(fù)核確定）,，次要終點(diǎn)包括總生存、客觀緩解率,、安全性,。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，戈沙妥珠單抗與化療相比：

中位無(wú)進(jìn)展生存：5.6月vs1.7月（95%置信區(qū)間：4.3～6.3,、1.5～2.6）

進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)：減少59%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.41,，95%置信區(qū)間：0.32～0.52，P<0.001）

中位總生存時(shí)間：12.1月vs6.7個(gè)月（95%置信區(qū)間：10.7～14.0,、5.8～7.7）

總死亡風(fēng)險(xiǎn)：減少52%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.48,，95%置信區(qū)間：0.38～0.59，P<0.001）

客觀緩解率：35%vs5%

3級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件包括：中性粒細(xì)胞減少（SG vs 化療組：51% vs 33%）,、白細(xì)胞減少（10% vs 5%）,、腹瀉（10% vs<1%）、貧血（8% vs 5%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6% vs 2%）,。6名患者因不良事件死亡事件,，但未發(fā)生與SG治療有關(guān)的患者死亡。

戈沙妥珠單抗的出現(xiàn)為經(jīng)歷過(guò)多種治療后無(wú)藥可選的三陰乳癌患者帶來(lái)了強(qiáng)有力的挽救保障,！

CCR5是細(xì)胞內(nèi)β趨化因子(RANTES,、MIP1α和MIP1β)的受體，具有調(diào)控T細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞系的遷移,、增殖與免疫的功能,，主要表達(dá)于記憶性的靜止期T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞,、未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞等的細(xì)胞膜上,。

癌癥研究表明，CCR5可能在腫瘤侵襲,、轉(zhuǎn)移和腫瘤微環(huán)境控制(例如,，通過(guò)血管生成)中發(fā)揮作用。已發(fā)表的研究表明,，在侵襲性乳腺癌和前列腺癌的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物模型中,，阻斷CCR5可以減少腫瘤轉(zhuǎn)移。

Leronlimab(PRO140)是一種人源化IgG4單克隆抗體，可靶向阻斷趨化因子受體5(CCR5),。目前FDA已授予CCR5拮抗劑leronlimab（PRO140）的快速通道認(rèn)證,，用于與卡鉑聯(lián)合用于治療CCR5陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。

該認(rèn)定是基于一項(xiàng)28例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的試驗(yàn)結(jié)果,。這些患者在接受Leronlimab的治療之前,，已經(jīng)接受過(guò)至少2種方案的治療并失敗。

這些患者來(lái)自3項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04313075,，NCT03838367以及一項(xiàng)籃子試驗(yàn)）,，均為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。在接受治療前,，61%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,，75%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，11%的患者存在骨轉(zhuǎn)移,。

試驗(yàn)結(jié)果顯示,，接受Leronlimab治療的患者，中位總生存期（mOS）超過(guò)了12個(gè)月,！顯著優(yōu)于SOC化療組(6.6個(gè)月)或SacituzumabGovitecan(SG)組(11.8個(gè)月),。

在無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）方面，接受更高劑量(≥525mg)Leronlimab聯(lián)合化療的患者的mPFS為6.2個(gè)月(95%CI,，2.6–7.5個(gè)月),，與SOC化療(2.3個(gè)月)和SG(4.8個(gè)月)相比，中位無(wú)進(jìn)展生存期也得到顯著延長(zhǎng),。

響應(yīng)率方面Leronlimab的表現(xiàn)同樣穩(wěn)定,，疾病控制率達(dá)到了92%。

目前該藥正在進(jìn)行兩項(xiàng)臨床試驗(yàn),，一項(xiàng)是mTNBC的1b/2期試驗(yàn),，該試驗(yàn)于2019年被FDA授予快速通道指定，第二項(xiàng)是包括22種不同實(shí)體瘤癌癥的2期籃式試驗(yàn),。

K藥是一種PD1抑制劑,，能夠阻斷PD-L1與PD-1的聯(lián)結(jié)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞抑制,。2020年11月13日,，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥與化療聯(lián)用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者,。

該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于名為KEYNOTE-355的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,。KEYNOTE -355研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照,、多中心的III期臨床研究,，患者按照2:1的比例隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗（200mg q3w） 化療（白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1,8,15 q4w,，或紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w,，或吉西他濱1000mg/m2 d1,8 q3w/卡鉑AUC 2 d1,8 q3w）或安慰劑 化療（劑量同研究組）,，至多給予35個(gè)周期帕博利珠單抗或安慰劑，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性,。

在2021 ESMO大會(huì)上公布了KEYNOTE-355的最終結(jié)果：主要獲益人群還是PD-L1 CPS ≥ 10的患者,。

截至2021年6月15日，中位隨訪時(shí)間為44.1個(gè)月,。在CPS≥10的腫瘤患者中,，與單獨(dú)化療相比，帕博利珠單抗 化療顯著改善了患者OS（23個(gè)月vs16.1個(gè)月）,；在CPS ≥ 1腫瘤患者中,，未達(dá)到帕博利珠單抗 化療顯著OS獲益的p值邊界（17.6個(gè)月vs16.0個(gè)月）；在ITT人群中帕博利珠單抗 化療的OS為17.2個(gè)月,，化療單藥的OS為15.5個(gè)月,。帕博利珠單抗 化療對(duì)PFS的獲益與既往結(jié)果一致。

對(duì)于所有終點(diǎn),，都是K藥治療效果隨著PD-L1富集而增加,。

3~5級(jí)治療相關(guān)AE的發(fā)生率分別為：帕博利珠單抗 化療組68.1%（2例死亡），化療組66.9%（0例死亡）,。

近日,，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）宣布與默沙東（MSD）達(dá)成臨床試驗(yàn)合作，將評(píng)估TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy與重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用,，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的效果,。

此次Trodelvy與K藥的聯(lián)合旨在取代化療，探索一線治療TNBC的潛力,，期待他們的研究成果~

近日,，美國(guó)克利夫蘭診所的研究人員正式啟動(dòng)了一項(xiàng)最新的疫苗研究，目的是最終能為健康女性預(yù)防三陰性乳腺癌這種極具侵襲性和致命性的癌癥,。如果能夠成功,，將造福所有女性，從此終結(jié)三陰乳癌的噩夢(mèng),！

該 I 期試驗(yàn)旨在確定早期三陰性乳腺癌患者的疫苗最大耐受劑量,，并表征和優(yōu)化身體的免疫反應(yīng)。美國(guó)食品和藥物管理局最近批準(zhǔn)了該疫苗的一項(xiàng)研究性新藥申請(qǐng),，這允許克利夫蘭診所和合作伙伴 Anixa Biosciences, Inc.（ANIX：納斯達(dá)克）開(kāi)始這項(xiàng)研究,。

這項(xiàng)新研究是基于此前Tuohy領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床前研究，該研究表明,，激活靶向α-乳清蛋白的免疫系統(tǒng)在預(yù)防小鼠乳腺腫瘤方面是安全有效的,。研究還發(fā)現(xiàn)，單次疫苗接種就可以防止小鼠模型發(fā)生乳腺腫瘤，同時(shí)還能抑制已經(jīng)存在的乳腺腫瘤生長(zhǎng),。該研究最初發(fā)表在《Nature Medicine》上,，研究部分資金來(lái)自過(guò)去12年里超過(guò)2萬(wàn)人的慈善捐贈(zèng)。

該研究性疫苗針對(duì)的是一種乳腺特異性泌乳蛋白 α-乳清蛋白,，該蛋白在正常,、老化的組織中不再存在于泌乳后，但存在于大多數(shù)三陰性乳腺癌中,。激活針對(duì)這種“退休”蛋白質(zhì)的免疫系統(tǒng)可提供針對(duì)表達(dá)α-乳清蛋白的新興乳腺腫瘤的先發(fā)制人的免疫保護(hù),。該疫苗還含有一種佐劑，可激活先天免疫反應(yīng),，使免疫系統(tǒng)對(duì)新出現(xiàn)的腫瘤產(chǎn)生反應(yīng),，以防止它們生長(zhǎng)。

研究人員預(yù)計(jì),，隨后的試驗(yàn)將涉及具有患乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的健康,、無(wú)癌癥女性，這些女性已決定自愿接受雙側(cè)乳房切除術(shù)以降低風(fēng)險(xiǎn),。通常,，這些女性攜帶BRCA1或BRCA2基因突變，因此有患三陰性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn),，或者有患任何形式乳腺癌的高家族風(fēng)險(xiǎn),。