長時間關(guān)注過我們公號的人可能都知道,，近段時間以來，我們的文章中出現(xiàn)了挺多關(guān)于“轉(zhuǎn)化治療”的案例或者治療方案,。但關(guān)于轉(zhuǎn)化治療,，可能大家了解的都不太深，那么今天我們就給大家好好說一下轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展史,，包括它的過去,、現(xiàn)在的研究進展以及未來研究要點。

轉(zhuǎn)化療法的定義是任何旨在將“不可切除”的癌癥轉(zhuǎn)化為“可切除”疾病的治療方法,。在轉(zhuǎn)化治療和新輔助治療之間有一些重疊和差異需要澄清,。

新輔助治療用于診斷為可切除腫瘤的患者，目的是延長患者的術(shù)后生存期或改善患者的手術(shù)條件,。例如,，新輔助治療在乳腺癌環(huán)境下可以為患者提供行保乳手術(shù)的機會，對于大腸癌患者可以減少手術(shù)切除的范圍,。相反,，轉(zhuǎn)化治療是指對最初不能切除的癌癥患者進行治療，目的是為手術(shù)干預(yù)創(chuàng)造機會,。因此,，適合轉(zhuǎn)化治療的患者人群是符合姑息治療條件的一個高度選擇性的亞組患者。

“不可切除肝癌”的定義是轉(zhuǎn)化治療策略的核心,。目前,，無法切除的HCC患者主要分為三類：與姑息治療相比，身體和肝功能對手術(shù)不耐受的患者、未來肝殘量不足的患者以及晚期癌癥(BCLC B-C期)患者可能導(dǎo)致切除失敗或生存率較低,。前兩類患者的一般情況不允許安全手術(shù),，對于這類患者的定義和合適的治療方法是比較明確的。對于最后一類患者,，晚期HCC可能導(dǎo)致切除失敗或比姑息治療更低的生存率,，沒有推薦標準的治療方法，對這類患者的最佳管理也沒有達成一致,。

接下來我們將集中討論由于疾病晚期而不適合手術(shù)治療的HCC患者轉(zhuǎn)化治療的最新進展,。

自2018年以來,，治療晚期HCC的藥物研發(fā)取得了很大進展。特別是,，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療,，如貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗，貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗,，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗在晚期HCC一線治療中報道了非常有前景的結(jié)果,。

在單藥方案中，侖伐替尼的ORR最高(18.3%,；RECIST1.1),。一項回顧性研究分析了107例最初不可切除/TACE患者接受侖伐替尼治療的數(shù)據(jù)。其中16例患者行手術(shù)隨訪治療,，9例患者行R0切除,。本研究中位隨訪時間為27.4個月，R0切除患者的中位OS為19個月,，遠高于接受其他隨訪治療的患者(P=0.0007),。

聯(lián)合用藥方案的ORR為19.0~54.2% (RECIST1.1)，高于單藥方案,。這些高ORR為采用全身治療的轉(zhuǎn)化治療提供了機會,。35例CNLC IIIa期HCC患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療,，轉(zhuǎn)化切除率為42.4%,。在一項進一步的研究中，評估了63例最初不可切除的HCC患者，PD-1抑制劑聯(lián)合TKIs治療后,，轉(zhuǎn)歸切除率為15.9%,。

肝癌全身治療的發(fā)展也增強了以局部治療為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化治療方案,。已有多篇報道探討了TACE/HAIC聯(lián)合全身治療在不能切除的HCC患者中的轉(zhuǎn)化率,。在一項門靜脈侵襲的HCC患者的RCT中，將HAIC聯(lián)合索拉非尼與索拉非尼單藥治療進行比較,，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的總有效率(ORR,、無進展生存期、總生存期)明顯優(yōu)于索拉非尼組,。聯(lián)合治療組12.8%患者治療后降期,，行根治性手術(shù)切除，其中3例患者達到病理完全緩解,。

轉(zhuǎn)化治療的臨床意義在于為更大比例的HCC患者提供根治性治療的機會,，提供更長的無瘤生存期和總生存期。大多數(shù)已發(fā)表的關(guān)于轉(zhuǎn)化治療策略的研究使用手術(shù)切除率和術(shù)后復(fù)發(fā)率等短期終點,，只有少數(shù)研究使用長期生存作為主要終點,。一些回顧性研究表明，轉(zhuǎn)化切除術(shù)后的生存率比姑息性治療(如TACE)具有更大的長期效益,。值得注意的是,，回顧性研究可能存在選擇偏倚，這些不同研究中不可切除HCC的定義和手術(shù)切除標準并不統(tǒng)一,，這限制了生存數(shù)據(jù)的可比性,。因此，手術(shù)切除是否能使患者在轉(zhuǎn)化治療成功后獲得長期生存,，還需要對照研究的進一步證據(jù)。

此外,，目前潛在可切除肝癌的定義仍然比較寬泛,。它主要基于三個因素；腫瘤血栓,、肝內(nèi)病灶及肝外擴散,，主要覆蓋CNLC II-IIIa期患者及部分II-Ib期患者。由于HCC轉(zhuǎn)化治療的研究尚處于起步階段,，不同的研究包括不同的患者群體,，使用不同的轉(zhuǎn)化方法?？偟膩碚f,，報告的轉(zhuǎn)化率是8.4-56%,。

因此，潛在可切除患者群體的定義仍需進一步細化,，進一步區(qū)分易轉(zhuǎn)化或難轉(zhuǎn)化的患者亞組,，并推薦個性化治療方案。例如,，雖然單藥治療的轉(zhuǎn)化率不如聯(lián)合治療,，但單藥治療的副作用相對較輕。因此,，侖伐替尼等靶向單藥治療可能最適合乙肝病毒控制不佳,、不適合免疫治療的患者。靶向治療和局部治療的結(jié)合可能更適合需要肝移植的患者,。在目前不同方案的療效尚不明確的情況下,，總的原則應(yīng)該是選擇ORR最高的治療方案，以確保腫瘤有較高的降期概率,，并提供最佳的轉(zhuǎn)化機會,。

最后，盡管HCC的轉(zhuǎn)化治療最近取得了進展,，但由于使用聯(lián)合治療和轉(zhuǎn)化治療與手術(shù)之間的間隔相對較短,，所有的治療策略都可能增加不良事件和圍手術(shù)期并發(fā)癥的風險。也有報道稱,，術(shù)前TACE可增加術(shù)中失血量,，引起肝臟炎癥，增加術(shù)中并發(fā)癥的風險,。然而,，在最后一輪TACE與手術(shù)之間有足夠的間隔時，TACE對手術(shù)結(jié)果的影響最小,。建議間隔至少4周,，可大大降低TACE對手術(shù)結(jié)果、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的影響,。

大多數(shù)轉(zhuǎn)化治療的數(shù)據(jù)來自回顧性研究,。如上所述，仍有許多挑戰(zhàn)和問題需要解決,，如手術(shù)時間窗的選擇,，實現(xiàn)病理完全緩解的患者轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)的必要性，轉(zhuǎn)化治療失敗的標準,，如何選擇二線方案,。這些課題都需要進一步研究。此外,，目前HCC轉(zhuǎn)化相關(guān)研究中報告的轉(zhuǎn)化率在不同研究中差異很大,。造成這種異質(zhì)性的一個關(guān)鍵原因是在不同的研究中對患者群體的選擇和手術(shù)標準的定義不同,。因此，為了使研究結(jié)果更加準確和可重復(fù),，需要仔細考慮轉(zhuǎn)化治療研究的未來設(shè)計,，納入標準和研究終點等因素需要進一步細化。

總的來說,，晚期HCC的系統(tǒng)和局部治療的進展促進了轉(zhuǎn)化治療在某些不可切除的HCC患者中的應(yīng)用,，并報道了有希望的初步結(jié)果。根據(jù)這些初步數(shù)據(jù),，BCLC B-C期HCC(相當于CNLC IIb-IIIa期)患者可以采用多種不同的治療策略進行轉(zhuǎn)化治療,。局部治療聯(lián)合全身治療轉(zhuǎn)化成功率高，適用于BCLC期B期HCC合并大腫瘤及有門靜脈侵犯的患者,。

由于局部治療結(jié)合全身治療也是一種標準的姑息性治療選擇,，轉(zhuǎn)化不成功的患者可以選擇標準的二線治療方案，在生存獲益方面沒有損失,。對于實現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化的患者,，是否需要手術(shù)切除或提供額外的生存益處仍有待證實。特別是,，需要來自前瞻性試驗的高質(zhì)量證據(jù)來確定接受手術(shù)的患者是否比不接受手術(shù)的患者有更長的生存期,。