國(guó)內(nèi)許多中心已積累了肝癌轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn),，初步結(jié)果顯示轉(zhuǎn)化治療是提高中晚期肝癌病人生存的重要途徑,。但轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域仍存在許多亟待解決的臨床和科學(xué)問題。為了總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn),、梳理問題，由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組發(fā)起,，基于國(guó)內(nèi)外本領(lǐng)域研究獲得的初步經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果,，結(jié)合符合我國(guó)國(guó)情的臨床實(shí)踐，制訂《肝癌轉(zhuǎn)換治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》,。

一,、肝癌治療現(xiàn)狀和問題

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一^［1?2］，在2018年全世界范圍惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第6位,，是第4位腫瘤致死原因^［3］,。在中國(guó)，原發(fā)性肝癌發(fā)病率在2015年惡性腫瘤中排名第4位,，是第3位腫瘤致死原因^［4］,。原發(fā)性肝癌中75%~85%的病例為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡(jiǎn)稱肝癌）^［1］。

早期肝癌［主要是中國(guó)肝癌分期（CNLC）?Ⅰa期,、Ⅰb期和部分Ⅱa期］適合于手術(shù)切除,、局部消融、肝移植等根治性治療,，其中位生存期可>5年^［2,，5］。不幸的是,，大多數(shù)中國(guó)肝癌病人在初診時(shí)已屬于中晚期（CNLC?Ⅱb期,、Ⅲa期和Ⅲb期）。根據(jù)BRIDGE研究的調(diào)查結(jié)果,，我國(guó)64%的肝癌病人在初診時(shí)為CNLC?Ⅱ和Ⅲ期（巴塞羅那肝癌臨床分期［BCLC］? B期和C期）^［6］,，中位生存期為2年左右^{［2，5,，7］},。絕大多數(shù)中晚期病人已不宜首選手術(shù)切除，而應(yīng)接受以非手術(shù)局部治療和系統(tǒng)治療為主的治療,。即使經(jīng)過嚴(yán)格選擇的少數(shù)中晚期病人接受手術(shù)切除,，其療效可能超過非手術(shù)治療^［8］。但總體而言,，術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高,，多數(shù)病人術(shù)后生存不理想。

近年來(lái),，肝癌的非手術(shù)治療取得顯著進(jìn)展,。藥物治療，特別是抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療用于晚期或不可切除肝癌的治療可獲得30%左右的客觀緩解率,，病人中位生存期也提高到20個(gè)月左右^［9?12］,。國(guó)內(nèi)有多種藥物可供選擇，治療費(fèi)用較前大幅度下降,，部分藥物已納入醫(yī)保支付,，預(yù)期這類治療將很快在中晚期肝癌中得以廣泛使用。另一方面,，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy,，HAIC）^［13?14］和放射治療^［15］等局部治療手段也通過技術(shù)和藥物的改進(jìn)、與其他治療方式的聯(lián)合^{［14,，16?17］},，不僅在縮小腫瘤、控制癌栓方面獲得較以往更好的效果,，病人生存也得以改善,。

二,、肝癌轉(zhuǎn)化治療的歷史、人群和定義

肝癌轉(zhuǎn)化治療的歷史可以追溯到20世紀(jì)70年代,，國(guó)外研究者曾報(bào)道巨大肝母細(xì)胞瘤經(jīng)化學(xué)治療和放射治療縮小后再切除的病例^［18］,。20世紀(jì)90年代，國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)學(xué)中心報(bào)道了HCC經(jīng)TACE或核素內(nèi)放射治療,、外放射治療后腫瘤縮小,、降期，繼而獲得切除的系列研究^［19?23］,；更為重要的是,，這類研究結(jié)果顯示：經(jīng)過轉(zhuǎn)化切除的病人，其術(shù)后5年生存率可達(dá)50%~60%,，與早期肝癌切除后的生存相當(dāng)^{［21,，24?25］}。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》將轉(zhuǎn)化治療列為不可切除肝癌的治療方式之一^［26］,。

轉(zhuǎn)化治療是將不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌,，然后切除腫瘤。其中,，如何界定“不可切除肝癌”是核心,。肝癌不可切除的原因可分為兩個(gè)層次。一個(gè)層次是外科學(xué)意義上的不可切除,，包括病人全身情況不能承受手術(shù)創(chuàng)傷,、肝功能不能耐受、剩余肝臟體積（future liver remnant,，F(xiàn)LR）不足等（簡(jiǎn)稱為外科學(xué)不可切除）,。另一個(gè)層次是技術(shù)可切除，但切除以后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效（簡(jiǎn)稱為腫瘤學(xué)/生物學(xué)不可切除）,。前者幾乎沒有爭(zhēng)議,，標(biāo)準(zhǔn)也基本固定；而后者是個(gè)動(dòng)態(tài)的,、較有爭(zhēng)議的標(biāo)準(zhǔn),。

既往缺乏有效的非手術(shù)局部治療和藥物治療時(shí)，即使是中晚期肝癌,，如果技術(shù)可切除,，術(shù)后生存也優(yōu)于非手術(shù)治療^{［8,，27?28］},。如今，不可切除肝癌則定義為外科學(xué)不可切除,，相應(yīng)地,，轉(zhuǎn)化治療的主要目標(biāo)就是消除影響外科學(xué)不可切除的因素,。需要指出的是，轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療在內(nèi)涵上存在交叉,。轉(zhuǎn)化治療包括將外科學(xué)意義上的不可切除轉(zhuǎn)化為外科學(xué)意義上的可切除,，也包括將切除后療效較差的病人（CNLC?Ⅱb和Ⅲa期）轉(zhuǎn)化為切除后療效更好的病人（即腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化）。一般而言,，新輔助治療是對(duì)于可切除病人的術(shù)前治療,，其目的是改善病人的腫瘤學(xué)效果（包括生命質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存預(yù)后）。因此,，對(duì)于外科學(xué)意義上可切除的部分中晚期肝癌病人,，轉(zhuǎn)化治療和新輔助治療的最終目標(biāo)是相同的。

當(dāng)前,，不可切除的中晚期肝癌病人接受藥物治療后的中位總生存期已延長(zhǎng)到20個(gè)月左右^［9?10］,。而在肝內(nèi)病灶可切除且同時(shí)合并血管侵犯的肝癌（即技術(shù)上可切除的CNLC?Ⅲa），若首選手術(shù)治療,，術(shù)后中位生存期12~15個(gè)月^［29］,，低于首選系統(tǒng)藥物治療者。顯然,，對(duì)于此類病人（CNLC?Ⅲa期）來(lái)說(shuō),，手術(shù)切除可能不應(yīng)是首選的治療方式。對(duì)于CNLC?Ⅱb期肝癌,，介入治療的中位生存期已達(dá)30個(gè)月左右^［30］,。雖然有隨機(jī)對(duì)照研究證明接受外科切除的多結(jié)節(jié)肝癌病人的生存優(yōu)于TACE治療，但該結(jié)論主要適用于Bolondi分期的B1和B2^{［27,，31?32］},。此外，有研究報(bào)道,，對(duì)于超出up?to?seven標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)肝癌（多為CNLC?Ⅱb期）,，侖伐替尼治療已可達(dá)到37個(gè)月的中位生存期^［33］。因此,，對(duì)于CNLC? Ⅱb期肝癌,，手術(shù)治療的長(zhǎng)期生存與TACE、甚至系統(tǒng)治療差別不大,。在《2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中,，對(duì)于Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，首選TACE和系統(tǒng)治療,，手術(shù)切除分別是第2,、第3位的治療選擇^［26］。如能減少腫瘤負(fù)荷以提高R₀切除率并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),，或使腫瘤降期后切除,，從而使病人獲得比其他治療更好的生存獲益,，即為轉(zhuǎn)化治療。

在上述兩個(gè)不可切除因素中,，如果存在一個(gè)不可切除因素,，消除不可切除因素的難度應(yīng)低于同時(shí)存在兩個(gè)不可切除因素，這類肝癌可視為“潛在可切除肝癌”,，即：肝內(nèi)病灶屬于外科學(xué)可切除的Ⅱb,、Ⅲa期肝癌（即腫瘤范圍較局限），或外科學(xué)不可切除的Ⅰa,、Ⅰb,、Ⅱa期肝癌（主要是剩余肝臟體積不夠，或者切緣不夠）,。這類肝癌相對(duì)于其他不可切除肝癌具有更多轉(zhuǎn)化為可切除的可能性,。因此，對(duì)于潛在可切除肝癌,，可采用較為積極的轉(zhuǎn)化策略,，包括高強(qiáng)度、多種治療模式聯(lián)合等,，以爭(zhēng)取在短期內(nèi)獲得腫瘤縮小和降期,，或使剩余肝臟體積增大，最終獲得根治性治療機(jī)會(huì),。而對(duì)于其他不可切除肝癌,，則應(yīng)該兼顧病人的生命質(zhì)量和生存期、治療費(fèi)用等,，選擇合適的抗腫瘤治療方式,。

轉(zhuǎn)化切除是中晚期肝癌治療的階段性目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存才是最終的目標(biāo),。轉(zhuǎn)化后切除的預(yù)期價(jià)值是基于早期肝癌切除后療效的推論和既往回顧性研究的結(jié)果,，實(shí)際上，這個(gè)推論是需要被證明的,，或者深入研究的,。我們也應(yīng)在轉(zhuǎn)化成功后病人中探索其他治療方式的價(jià)值。

共識(shí)1：肝癌不可切除的原因可分為外科學(xué)原因和腫瘤學(xué)原因,。外科學(xué)原因是指不能實(shí)施安全的手術(shù)切除,；而腫瘤學(xué)原因是指切除后的療效未能超越其他治療方式。轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是消除這兩個(gè)原因,，從而實(shí)現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌的轉(zhuǎn)化,。外科學(xué)不可切除的CNLC?Ⅰa期、Ⅰb期,、Ⅱa期和外科學(xué)可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌,，可探索采用多模式、高強(qiáng)度的治療策略促其轉(zhuǎn)化的治療策略,；對(duì)于外科學(xué)意義上的不可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌,，建議遵循現(xiàn)行治療規(guī)范采用循序漸進(jìn)的治療策略，兼顧治療強(qiáng)度和治療的安全性,，如時(shí)機(jī)成熟也可切除（圖1）,。

共識(shí)2：肝癌獲得縮小或降期后的切除是肝癌病人獲得根治和長(zhǎng)期生存的重要方式之一。其他治療方式,，比如直接手術(shù)切除,、繼續(xù)藥物治療，或結(jié)合其他局部治療方法,，也可能使病人獲得長(zhǎng)期生存,。需要通過對(duì)照研究去驗(yàn)證不同治療措施之間的優(yōu)劣。延長(zhǎng)病人的生存期是轉(zhuǎn)化治療的終極目標(biāo),。

三,、制訂轉(zhuǎn)化治療專家共識(shí)的意義

許多研究者已在轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域進(jìn)行探索，成功的案例不少,，可見小樣本的回顧性隊(duì)列研究^{［13?14,，34?37］}，但其中的爭(zhēng)議或問題仍較多,。例如腫瘤緩解后是否需要手術(shù)切除,？如何確定最佳手術(shù)切除的時(shí)機(jī)？如何預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化治療的療效,？不同治療方式組合的適應(yīng)人群是什么,？如何聯(lián)合治療提高轉(zhuǎn)化成功率？切除術(shù)后是否需要輔助治療,？術(shù)前評(píng)估和準(zhǔn)備的方案是什么,？轉(zhuǎn)化成功的病人接受手術(shù)切除是否安全？對(duì)于轉(zhuǎn)化未能成功的病人,，如何治療等等,。凝聚共識(shí)，回答問題,、解決爭(zhēng)議不僅需要專家們的智慧和經(jīng)驗(yàn),，更需要厘清問題、集中力量,、合作探索,。凝聚共識(shí)是第一步，也是未來(lái)研究的基礎(chǔ),。

四,、轉(zhuǎn)化治療的方法

（一）針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療

1. 系統(tǒng)（藥物）治療：目前有關(guān)系統(tǒng)治療后轉(zhuǎn)化治療的研究多見于小樣本回顧性臨床報(bào)道,。張?chǎng)┑?sup>［36］報(bào)道35例CNLC Ⅲa期病人轉(zhuǎn)換治療臨床療效：采用程序性死亡受體1（（programmed death 1，PD?1）抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,，TKI）治療,，轉(zhuǎn)化切除率為42.4%；Zhu等^［35］報(bào)道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD?1抑制劑聯(lián)合TKI治療,，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%,。臨床實(shí)踐中，針對(duì)潛在可切除的肝癌病人究竟選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無(wú)定論,。從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析,，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）^［38］,；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗,、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗,、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶免組合^{［9?11,， 39］}，治療不可切除肝癌時(shí)ORR>20%,，較單藥治療具有更強(qiáng)大的轉(zhuǎn)化潛力,。目前缺乏不同藥物組合之間的比較研究。在挑選藥物時(shí),，一方面需要考慮藥物抗腫瘤的效果,，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點(diǎn)（表1）。

從轉(zhuǎn)化切除的角度考察系統(tǒng)性治療方案,，除外基礎(chǔ)肝病和病人意愿,，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進(jìn)展率,、到達(dá)緩解時(shí)間,、病灶緩解持續(xù)時(shí)間和緩解的深度。較低的腫瘤進(jìn)展率提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,；快速起效有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時(shí)間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率,；較深的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高，無(wú)疑更利于后期治療,；較長(zhǎng)的病灶緩解持續(xù)時(shí)間提示腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng),，給后續(xù)治療提供較長(zhǎng)的窗口期。

藥物治療也可能使部分病人獲得長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤控制從而獲得長(zhǎng)期生存,。Keynote524研究結(jié)果顯示：在接受治療的104例病人中,，36例病人獲得緩解（ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)），其中73%的病人獲得長(zhǎng)期緩解（緩解時(shí)間≥6個(gè)月）^［10］,。GO30140研究結(jié)果顯示：在接受治療的104例病人中,，37例病人獲得緩解（ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）,；62%的緩解病人獲得深度緩解（靶病灶總和縮小≥65%）,，65%的病人獲得長(zhǎng)期緩解（緩解時(shí)間≥6個(gè)月），54%的病人緩解具有兼項(xiàng)特征^［51］,。手術(shù)切除在獲得深度緩解的人群中是否仍有價(jià)值，還需要對(duì)比研究才能確認(rèn),，而長(zhǎng)期緩解的比例和病人的生存期則是切除治療價(jià)值的對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)之一,。

在中晚期肝癌病人接受系統(tǒng)治療時(shí)，不同器官/部位病灶的反應(yīng)有較大的異質(zhì)性,。Huang等^［52］的研究結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD?1抑制劑治療肝癌時(shí),，癌栓的緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間都高于肝內(nèi)病灶,，提示肝內(nèi)病灶的切除/控制對(duì)于CNLC?Ⅲa期肝癌特別重要,，也意味著潛在可切除的CNLC?Ⅲa期肝癌接受系統(tǒng)治療更可能獲得腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化。

共識(shí)3：抗血管生成藥物,、或靶向治療藥物聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式,，也是潛在可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。肝癌緩解的深度,、速度和持續(xù)時(shí)間以及器官特異性的腫瘤反應(yīng),，是影響后續(xù)治療決策的重要因素。藥物治療安全性及對(duì)后續(xù)手術(shù)安全性的影響,，需要更多的評(píng)估,。

2. 局部治療

（1）TACE：在缺少?gòu)?qiáng)效系統(tǒng)治療的年代，TACE是肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要手段,。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,，RCT）結(jié)果顯示：在73例接受肝移植的病人中有21例在初診時(shí)為超米蘭標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過TACE治療降期后接受肝移植,，隨訪發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療后肝移植病人的總生存期與米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的肝移植病人相似^［53］,。其他幾項(xiàng)RCT的研究結(jié)果顯示：TACE為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造潛在手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益^［54?56］,。2016年一項(xiàng)納入831例中國(guó)肝癌病人的回顧性研究結(jié)果顯示：對(duì)于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得緩解部分的病人,，手術(shù)切除組較繼續(xù)保守治療組有更長(zhǎng)的總生存期（49個(gè)月比31個(gè)月，P=0.027）,，且顯著提高5年生存率（26%比10%）^［23］,。最近，Li等^［57］分析TACE聯(lián)合HAIC方案對(duì)初始不可手術(shù)的HCC病人療效，納入的病人中,，腫瘤長(zhǎng)徑≥10 cm的病人占56.1%,；其結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合HAIC方案的轉(zhuǎn)化率高于單純TACE治療（48.8%比9.5%，P<0.001）,。

共識(shí)4：TACE在轉(zhuǎn)化治療中作用已有許多探索,，并獲廣泛認(rèn)可。但需注意多次TACE可能導(dǎo)致肝損害,，從而影響轉(zhuǎn)化后的肝切除手術(shù)的安全性,。未來(lái)可通過改進(jìn)TACE治療方式或聯(lián)合治療來(lái)提高轉(zhuǎn)化成功率。

（2）HAIC：近年來(lái)中國(guó)研究者在HAIC治療中晚期肝癌領(lǐng)域取得許多進(jìn)展,。一項(xiàng)多中心RCT的研究結(jié)果顯示：HAIC治療合并門脈癌栓的肝癌病人,，其ORR明顯高于索拉非尼（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，27.6%比3.4%,，P=0.001）^［58］,。Lyu等^［59］的研究結(jié)果顯示：HAIC治療的ORR較索拉非尼具有明顯優(yōu)勢(shì)（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，47.8%比9.1%,，P<0.01）,，HAIC治療組中26.1%的病人實(shí)現(xiàn)了降期，有機(jī)會(huì)接受局部治療,。另一項(xiàng)針對(duì)合并門靜脈侵犯的HCC病人的RCT研究比較了HAIC聯(lián)合索拉非尼治療與索拉非尼單藥治療,，其結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的總有效率顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療，而且聯(lián)合治療組有12.8%的病人在治療后降期,，并接受根治性手術(shù)切除,，其中3例病人獲得了病理學(xué)完全緩解^［14］。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼單藥治療相比,，侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗和HAIC治療可以獲得更高的ORR和更高的轉(zhuǎn)化切除率（12.7%比0）^［60］,。這類研究結(jié)果提示：系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療可獲得更高的抗腫瘤活性，更多的病人能夠獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會(huì),。一項(xiàng)納入腫瘤長(zhǎng)徑>7 cm的BCLC?B期肝癌病人研究比較HAIC與TACE療效,，其結(jié)果顯示：HAIC組接受后續(xù)手術(shù)切除的病人比例顯著高于TACE組（23.9%比11.5%，P=0.004）,。但是,，該結(jié)果或許應(yīng)限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌和合并門靜脈癌栓肝癌的病人,，在其他腫瘤負(fù)荷更輕的肝癌中,，TACE仍可能有更好的療效^［61］。

共識(shí)5：對(duì)于腫瘤負(fù)荷集中在肝內(nèi)或合并門靜脈癌栓的肝癌病人,，多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)HAIC治療有著更高的腫瘤緩解率,，部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤負(fù)荷明顯降低或大血管癌栓明顯退縮，從而獲得轉(zhuǎn)化切除或消融治療的機(jī)會(huì)。HAIC治療適用于腫瘤負(fù)荷位于肝內(nèi),、肝功能較好（Child?Pugh A/B期）的病人,，化療藥物建議選擇FOLFOX方案，一般需要連續(xù)完成4次或以上的灌注療程,，才能達(dá)到轉(zhuǎn)化的機(jī)會(huì),。靶向和免疫治療聯(lián)合HAIC可獲更高的轉(zhuǎn)化率。

（3）選擇性內(nèi)放療術(shù)（selective internal radiation therapy,，SIRT）：SIRT也被稱經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)放療栓塞術(shù)（transcatheter arterial redioembolization,，TARE）。SIRT用于肝癌轉(zhuǎn)化治療尚缺乏大規(guī)模前瞻性RCT研究,。香港中文大學(xué)發(fā)表的一項(xiàng)納入71例不可切除HCC病人的研究,，顯示26.7%的病人在SIRT治療后腫瘤縮小>50%，其中4例獲得根治性切除,，2例獲得病理學(xué)完全緩解^［62］,。該團(tuán)隊(duì)后續(xù)隨訪49例經(jīng)化療或SIRT治療后成功降期獲得手術(shù)切除的晚期HCC病人,，其結(jié)果提示：病人5年生存率高達(dá)57%^［22］,。另一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示：SIRT治療合并門靜脈癌栓的Child?Pugh A級(jí)HCC病人部分緩解率為40%，在Child?Pugh B級(jí)病人中部分緩解率為25%^［63］,。一項(xiàng)對(duì)比TACE與SIRT治療不可切除HCC療效的RCT研究結(jié)果顯示：SIRT較TACE治療具有更高的客觀反應(yīng)率（30.8%比13.3%,，P<0.05），SIRT組有15.4%的病人降期接受肝移植或RFA^［34］,。此外,，有一項(xiàng)207例接受SIRT治療進(jìn)行15年隨訪的回顧性研究結(jié)果顯示：SIRT接受肝移植的160例病人的生存期顯著地優(yōu)于沒移植的病人^［64］。

共識(shí)6：已有部分研究結(jié)果提示SIRT縮瘤的療效及在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的作用,，對(duì)于合并門靜脈癌栓的病人SIRT較外照射放療局部劑量更高,，位置更精準(zhǔn)，還減少了對(duì)正常肝組織的放射損傷,，對(duì)肝儲(chǔ)備功能影響較小^［65］,。但目前SIRT在國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)仍相對(duì)較少，需要更多的證據(jù)驗(yàn)證其作用,。

（4）放療：日本研究者在一組門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓的病人中,，比較了放療序貫手術(shù)治療和直接手術(shù)治療的療效，放療僅是針對(duì)癌栓,，放療劑量30~36 Gy/10~12次,，手術(shù)在放療后2周內(nèi)進(jìn)行。手術(shù)后病理學(xué)結(jié)果顯示：放療序貫手術(shù)組5/6（83.3%）病人門脈主干癌栓達(dá)到病理完全壞死,。放療序貫手術(shù)組的5年生存率為34.8%,，單純手術(shù)組為13.1%（P=0.035 9）^［66］。對(duì)于技術(shù)上可切除的CNLC Ⅲa期的肝癌病人，Wei等^［67］通過RCT比較了術(shù)前放療序貫手術(shù)切除和單純手術(shù)切除的療效,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療組中20.7%的病人的門靜脈癌栓從程氏Ⅲ型降級(jí)到Ⅱ型或從Ⅱ型降級(jí)到Ⅰ型,，術(shù)前放療序貫手術(shù)切除較單純手術(shù)切除明顯提高了病人生存。

放療聯(lián)合HAIC治療可能會(huì)獲得更高的轉(zhuǎn)化切除率,。一項(xiàng)回顧性研究納入放療聯(lián)合HAIC治療局部晚期且初始不可切除HCC病人的資料,，其結(jié)果顯示：41例（16.9%）病人腫瘤降期后接受手術(shù)治療，手術(shù)組與未手術(shù)組5年總體生存率分別為49.6%和9.8%（P<0.001）^［68］,。另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：BCLC?C期病人采用放療聯(lián)合HAIC的方法,，切除轉(zhuǎn)化率為10.7%（68/637），肝移植轉(zhuǎn)化率2.5%（16/637）,，手術(shù)與非手術(shù)的病人的中位生存期分別為103.8個(gè)月對(duì)比11.4個(gè)月（P<0.001）,，放療劑量>72 Gy組的病人轉(zhuǎn)化率更高^［69］。

共識(shí)7：合并門靜脈癌栓的肝癌可以考慮放療聯(lián)合HAIC降期后手術(shù),，放療聯(lián)合HAIC治療有可能會(huì)獲得更高的轉(zhuǎn)化率,。

（二）針對(duì)肝臟組織的治療

1. 增加剩余肝臟體積：目前國(guó)內(nèi)外各中心對(duì)于術(shù)前肝臟功能安全標(biāo)準(zhǔn)基本相同，即肝功能正常［Child?Pugh A級(jí),，吲哚氰綠15 min滯留率（ICG R15）<10%］,，無(wú)肝硬化病人需FLR/標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume，SLV）>20%~30%,；伴有慢性肝病或肝實(shí)質(zhì)損傷者（包括肝硬化,、重度脂肪肝和化療相關(guān)肝損傷），需FLR/SLV>40%^{［5,，70?74］},。肝功能損害者，則需保留更多的FLR（如ICG R15=10%~20%,，慢性肝病和肝硬化病人須FLR/SLV>50%）^［75?76］,。FLR不足屬于不可切除肝癌的重要標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于這類病人,，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是由FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)镕LR足夠,。

門靜脈栓塞術(shù)已在臨床長(zhǎng)期使用，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%,，并發(fā)癥發(fā)生率約10%~20%^［77?79］,。門靜脈栓塞術(shù)后剩余肝臟增生耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)（通常需4~6周，在此期間腫瘤有進(jìn)展可能）,。此外,，>20%病人因腫瘤進(jìn)展或剩余肝臟增生體積不足而失去手術(shù)機(jī)會(huì)^{［70，78,，80?81］},。對(duì)于這部分病人,，目前的治療策略有聯(lián)合TACE^［82］、肝靜脈栓塞^{［78,，83］},、動(dòng)脈結(jié)扎^［84］，以進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生并控制腫瘤進(jìn)展,，以及行拯救性聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,，ALPPS）切除腫瘤^{［82，85］},。

門靜脈栓塞術(shù)的禁忌證包括Vp3?Vp4型癌栓,，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴(yán)重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙^［86］,。對(duì)于預(yù)期FLR增生時(shí)間較長(zhǎng)（例如較嚴(yán)重肝硬化,、年齡較大的病人），腫瘤進(jìn)展可能較快的病人需要謹(jǐn)慎使用,。

ALPPS通?？稍?~2周左右誘導(dǎo)高達(dá)47%~192%的剩余肝臟增生率，遠(yuǎn)高于門靜脈栓塞術(shù),。因兩期手術(shù)間隔短,，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%~100%^［87?91］,。Li等^［92］的RCT研究顯示,，與門靜脈栓塞術(shù)聯(lián)合TACE相比,，ALPPS具有更高的轉(zhuǎn)化切除效率和長(zhǎng)期生存率,，但同時(shí)具有更高的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。ALPPS快速誘導(dǎo)剩余肝臟增生的能力即使對(duì)門靜脈栓塞術(shù)失敗者依然^［93?96］,。

采用增加剩余肝臟體積策略治療的病人,，應(yīng)嚴(yán)格限制于以下病人：年齡<65歲，肝功能正常（Child?Pugh A級(jí),，ICG R15<10%）,，F(xiàn)LR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV<30%,；伴有慢性肝病和肝損傷者,，F(xiàn)LR/SLV<40%），一般狀態(tài)良好,，手術(shù)耐受力良好,，無(wú)嚴(yán)重肝硬化，無(wú)嚴(yán)重脂肪肝,，無(wú)嚴(yán)重門靜脈高壓癥^{［72,，80,，88，97?99］},。二期術(shù)前終末期肝病模型評(píng)分>10分者建議推遲第二步手術(shù)^［72］,。

FLR不足人群行二次手術(shù)或轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)，其圍術(shù)期管理及術(shù)后隨訪非常重要,。除遵循普通肝切除術(shù)后管理的一般原則外^［100］,，需要針對(duì)治療后/二期切除后剩余肝臟功能處于臨界狀態(tài)的特點(diǎn)，注意加強(qiáng)肝功能的支持治療,，維持各臟器功能處于良好狀態(tài),，以幫助術(shù)后剩余肝臟平穩(wěn)恢復(fù)，進(jìn)一步增生至更加充沛耐受的功能體積水平,。同時(shí)需要特別注意積極防治感染等可能導(dǎo)致肝功能負(fù)荷加重的并發(fā)癥,。

共識(shí)8：對(duì)于剩余肝臟體積不足的肝癌病人，建議在合適人群采用ALPPS和門靜脈栓塞術(shù),，以增加剩余肝臟體積,；ALPPS具有更高的轉(zhuǎn)化切除效率，但圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也較高,。

2. 改善肝臟功能和抗病毒治療：肝功能異常也是導(dǎo)致無(wú)法行手術(shù)切除的常見原因之一,。在我國(guó)，肝癌的主要致病因素包括HBV感染,、HCV感染,、酒精或非酒精性脂肪性肝病、肝硬化,，以及黃曲霉毒素,、馬兜鈴酸等致癌物質(zhì)長(zhǎng)期暴露。肝功能異常的治療首先是病因治療,，同時(shí)輔以保肝,、降酶、抗炎,、修復(fù)肝細(xì)胞膜以及膽管損傷等治療,。肝功能損害嚴(yán)重，甚至有肝衰竭傾向者,，往往無(wú)法耐受抗腫瘤治療,，則需要接受補(bǔ)充Alb提高血漿膠體滲透壓，予以血漿,、維生素K1以及凝血因子等對(duì)癥支持治療,。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：肝癌切除術(shù)前2 h及術(shù)后5~7 d靜脈給藥腺苷蛋氨酸，可以減少肝切除術(shù)中的缺血再灌注損傷,，并有效促進(jìn)術(shù)后肝酶恢復(fù)^{［101?103］},。減輕黃疸治療及根治手術(shù)后聯(lián)合腺苷蛋氨酸藥物治療,，可加速肝功能恢復(fù)，縮短術(shù)前及其他相關(guān)治療的等待時(shí)間,，減少術(shù)后并發(fā)癥^{［104?108］},。包含化療藥物的抗腫瘤治療聯(lián)合腺苷蛋氨酸藥物治療可顯著改善病人肝功能并在后續(xù)化療中起到肝保護(hù)作用，減少化療減量,、中斷的發(fā)生率^{［109?110］},。慢性肝病病人常常伴隨PLT降低，是影響手術(shù)安全性的重要指標(biāo),，經(jīng)過血小板生成素受體激動(dòng)劑短期治療后提升PLT水平^［111］,，有助于提高肝癌的可切除性。

HBV感染是我國(guó)肝癌的首要病因,，也是導(dǎo)致肝功能異常的主要原因,。HBV相關(guān)肝癌病人術(shù)前若HBV?DNA陽(yáng)性，無(wú)論血清轉(zhuǎn)氨酶水平是否升高,，建議先予抗病毒及保肝治療,，待肝功能好轉(zhuǎn)后方可手術(shù)切除，以提高手術(shù)安全性并減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率^{［112?114］},。由于免疫治療可能存在誘導(dǎo)乙肝病毒激活的風(fēng)險(xiǎn),，對(duì)于HBV?DNA較高（即>2 000 IU/mL）的病人，建議謹(jǐn)慎使用包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的轉(zhuǎn)化治療方案并應(yīng)納入臨床試驗(yàn)的管理,，以探索病毒高載量病人接受這類治療的安全性,；對(duì)于HBV?DNA<2 000 IU/mL的病人，也應(yīng)全程接受抗病毒藥物治療,，并監(jiān)控HBV?DNA水平,。HBV相關(guān)HCC確診后，即使HBV?DNA陰性,，在接受抗腫瘤治療前,，特別是接受包含化療藥物的抗腫瘤治療（如TACE和HAIC）期間也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,。對(duì)于已確證的HCV相關(guān)HCC,，應(yīng)檢測(cè)HCV RNA，如HCV RNA陽(yáng)性,，應(yīng)根據(jù)2019年中國(guó)慢性丙型肝炎防治指南進(jìn)行DAA抗病毒治療,。HCV RNA若為陰性，在行肝癌轉(zhuǎn)化過程中密切檢測(cè)HCV RNA,。所有HCC病人,，若與病毒性肝炎關(guān)系不明，在行肝癌轉(zhuǎn)化治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg,、抗?HBc及抗?HCV抗體,。若HBsAg陽(yáng)性,，應(yīng)盡早使用強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物恩替卡韋,、替諾福韋或丙酚替諾福韋治療,，且應(yīng)在化學(xué)治療的1周前，或與化學(xué)治療同時(shí)進(jìn)行,；若HBsAg陰性,，抗?HBc陽(yáng)性，HBV?DNA陰性也應(yīng)在使用腫瘤化學(xué)治療前預(yù)防性抗病毒治療,，密切監(jiān)測(cè)肝功能,。若HBV?DNA陰性，每1~3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBsAg,、HBV DNA和ALT水平,，若前兩項(xiàng)之一為陽(yáng)性應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療^［115］。

肝毒性是肝癌病人免疫檢查點(diǎn)抑制劑和聯(lián)合靶向的常見不良反應(yīng)之一,。在接受治療期間,，如果病人出現(xiàn)肝功能異常，在排除其他導(dǎo)致肝功能異常的原因之后,，需要考慮免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致藥物性肝損傷,。根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)藥物性肝損傷診療指南推薦的免疫檢查點(diǎn)抑制劑肝損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)應(yīng)處理^［116］，在處理免疫檢查點(diǎn)抑制劑過程中,，還應(yīng)根據(jù)肝臟損傷程度采取其他的綜合保肝方案包括：炎癥相對(duì)較輕者,，可予水飛薊素或多烯磷脂酰膽堿；炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑,；膽汁淤積型病人,，可選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸進(jìn)行治療。

對(duì)于HBV相關(guān)的HCC病人,，肝癌轉(zhuǎn)化術(shù)后建議長(zhǎng)期口服抗病毒藥物,。HCV相關(guān)的HCC病人，轉(zhuǎn)化術(shù)后常規(guī)監(jiān)測(cè)HCV?RNA,。整個(gè)治療過程中,，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，根據(jù)肝功能異常程度,，合理使用保肝藥物,。

共識(shí)9：肝功能不佳是肝癌不能切除的重要原因。應(yīng)予以積極抗病毒治療和護(hù)肝治療改善肝功能,?？鼓[瘤轉(zhuǎn)化治療也有損害肝功能的可能，因此,，在前期治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)控肝功能和乙肝病毒復(fù)制情況,，并建議全程接受強(qiáng)效抗病毒治療,。

五、切除的必要性和時(shí)機(jī)

（一）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的必要性

轉(zhuǎn)化治療的意義在于使病人獲得根治性治療的機(jī)會(huì),，繼而讓病人獲得較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期及總生存期,。目前的轉(zhuǎn)化治療研究多數(shù)以短期獲益如手術(shù)切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率等作為主要的觀察指標(biāo),，以長(zhǎng)期生存作為主要研究終點(diǎn)的研究不多,。部分回顧性研究結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長(zhǎng)期獲益更多。例如,，F(xiàn)an等^［21］的研究結(jié)果顯示：肝癌病人經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1,、3、5年的總體生存率分別為80%,、65%及56%,。Kulik等^［117］發(fā)現(xiàn)經(jīng)TARE的轉(zhuǎn)化切除后1、2,、3年總體生存率分別為84%,、54%、27%,。Lewandowski等^［118］對(duì)比TACE及TARE兩種治療手段,，其結(jié)果顯示：術(shù)后無(wú)瘤生存期分別為7.1個(gè)月和17.7個(gè)月。Zhu等^［35］的研究結(jié)果顯示：經(jīng)TKI類藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑轉(zhuǎn)化切除后,，在中位隨訪時(shí)間達(dá)到11個(gè)月時(shí),，8例病人無(wú)瘤生存，而且4例病人已停藥,。這類回顧性研究可能存在選擇偏倚,，而且對(duì)于不能切除肝癌的定義、手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)也未統(tǒng)一,，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性,。

在接受轉(zhuǎn)化治療的病人中，已發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效的系統(tǒng)治療會(huì)導(dǎo)致肝癌出現(xiàn)病理學(xué)完全緩解^{［35?36,，119?120］},。目前尚無(wú)證據(jù)支持獲得病理學(xué)完全緩解的肝癌病人繼續(xù)采用非手術(shù)治療并獲長(zhǎng)期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療,，切除全部原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶,，也無(wú)法保證病人達(dá)到了病理學(xué)完全緩解。

對(duì)于經(jīng)過治療達(dá)到影像學(xué)緩解的病人,，是否需要手術(shù)亦無(wú)定論。目前的研究結(jié)果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)緩解的病例,，即使持續(xù)用藥,，也會(huì)在1~1.5年出現(xiàn)進(jìn)展,，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月^［10］，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位病灶緩解持續(xù)時(shí)間為18.1個(gè)月,。此外,，從腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)看，即使是化療后影像上消失（影像學(xué)完全緩解）的病灶,，在持續(xù)隨訪過程中,，也有>50%的病灶會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)^［121］。因此,，預(yù)期手術(shù)切除可以使病人獲得更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期和總生存期,。此外，轉(zhuǎn)化切除對(duì)減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應(yīng)同樣具有重要意義,。但與化療相比,，靶向聯(lián)合免疫治療的緩解深度可能更高，治療后影像學(xué)上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枰中g(shù)切除,，最終需要前瞻性的對(duì)照研究予以回答,。（可參考四（一）1節(jié)內(nèi)容）

共識(shí)10：切除是轉(zhuǎn)化成功后病人獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，但仍需對(duì)照研究的證據(jù)支持,。轉(zhuǎn)化切除后的生存與切除腫瘤中存活腫瘤細(xì)胞的數(shù)量相關(guān),。手術(shù)切除不僅可消滅潛在殘余的腫瘤細(xì)胞，而且術(shù)后病理學(xué)檢查可為輔助治療提供指導(dǎo)意見,。

（二）切除的時(shí)機(jī)

1. 基于腫瘤反應(yīng)選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)：許多研究者認(rèn)為針對(duì)因技術(shù)原因無(wú)法切除的病人一旦達(dá)到外科學(xué)可切除的標(biāo)準(zhǔn),，就應(yīng)盡早切除。而有研究結(jié)果顯示肝癌轉(zhuǎn)化切除后病人的無(wú)瘤生存期與病理緩解程度相關(guān),，病理學(xué)緩解病人術(shù)后無(wú)瘤生存期更長(zhǎng)^{［119,，122］}。因此,，轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于手術(shù)切除是否可行,，還應(yīng)評(píng)估腫瘤緩解程度，后者與病人術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存更為相關(guān),。對(duì)于技術(shù)上可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌,，轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解（縮瘤或者降期）或者在接受前期轉(zhuǎn)化治療的情況下維持穩(wěn)定一段時(shí)間（比如3~4個(gè)月），可能是病人在切除后會(huì)獲得較好的腫瘤學(xué)效果的前提條件,。

主要病理學(xué)反應(yīng)（major pathologic responses,，MPR）是指存活腫瘤的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。在肺癌及惡性黑色素瘤的相關(guān)研究中,，MPR定義為≤10%的存活腫瘤,。雖然該界值在臨床研究中較為常用，但部分研究結(jié)果顯示：在接受新輔助化療的病人中，MPR界值在不同組織學(xué)類型中有差異^［123］,。肝原發(fā)灶很少或沒有存活腫瘤細(xì)胞,，而淋巴結(jié)/癌栓中有存活轉(zhuǎn)移灶（ypT0、N1,、2或3）,，也可以被歸類為MPR，但其預(yù)后和治療意義尚不清楚^［124］,。如果在審核組織學(xué)切片后,，存活腫瘤的百分比接近MPR的界值，則應(yīng)再評(píng)估額外的組織學(xué)切片,。病理學(xué)報(bào)告應(yīng)記錄被檢查的腫瘤床蠟塊總數(shù),，累計(jì)各蠟塊中殘留腫瘤細(xì)胞比例。

病理學(xué)完全緩解是指在完整評(píng)估切除的標(biāo)本,，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結(jié),、癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并審核所有切片后,，沒有發(fā)現(xiàn)任何存活腫瘤細(xì)胞,。如果在腫瘤床的初次取材切片和組織中都沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，則應(yīng)做額外的組織學(xué)切片,。附加切片數(shù)量根據(jù)腫瘤床大小和病理科能力合理設(shè)置,。如果原始切片的組織學(xué)改變與影像評(píng)估療效不符，則應(yīng)考慮取樣位置偏差的可能性,，這種情況下,，可能需要利用病理學(xué)?影像學(xué)的對(duì)應(yīng)關(guān)系對(duì)大體標(biāo)本進(jìn)行重新評(píng)估，如果發(fā)現(xiàn)了其他病變應(yīng)該重新取樣,。病理報(bào)道應(yīng)記錄腫瘤床取材蠟塊的總數(shù),。初步的臨床證據(jù)顯示獲得MPR或病理學(xué)完全緩解的病人，術(shù)后生存好于未獲得MPR或病理學(xué)完全緩解^{［35,，119,，122］}，但還需要積累更多證據(jù),。此外,，如何通過影像學(xué)或其他臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)MPR或病理學(xué)完全緩解也是亟待解決的問題。

影像學(xué)評(píng)估方面,，相比較傳統(tǒng)的RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn),，肝癌更適合使用修改版RECIST（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估肝臟病灶對(duì)治療的反應(yīng)。Edeline等^［125］報(bào)道一組經(jīng)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為SD的42例肝癌病人,，再經(jīng)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為11例為完全緩解或部分緩解,，29例為疾病穩(wěn)定,，2例為疾病進(jìn)展；其中位總體生存期分別為17個(gè)月,，10個(gè)月,，4個(gè)月,。這提示mRECIST標(biāo)準(zhǔn)可以進(jìn)一步區(qū)分病灶的客觀緩解情況,，其結(jié)果與病人生存相關(guān)。RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)可提供腫瘤長(zhǎng)徑和范圍信息,，對(duì)于判斷技術(shù)上是否可切除有較大幫助,，而mRECIST標(biāo)準(zhǔn)雖然增加了判斷存活腫瘤范圍的主觀因素，在判斷病理緩解程度更具優(yōu)勢(shì),。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI檢查具有很高的圖像分辨率和檢測(cè)肝癌病灶的能力,，尤其是MRI檢查對(duì)于小肝癌檢出率更高^［126］。因此,，優(yōu)先推薦MRI檢查作為肝癌藥物治療后療效評(píng)估方法,。在評(píng)價(jià)同一個(gè)病灶時(shí)，基線和后續(xù)的檢查最好使用相同的影像學(xué)檢查方法,，甚至相同的設(shè)備以減少系統(tǒng)誤差,。由于檢查費(fèi)用高昂，PET?CT或PET?MR檢查難以作為常規(guī)的肝癌影像學(xué)評(píng)估方法,，但其作為代謝功能成像方法,，在評(píng)價(jià)非細(xì)胞毒性藥物治療效果中仍可發(fā)揮很好的作用。

共識(shí)11：肝癌轉(zhuǎn)化切除的療效與腫瘤組織中殘留的存活腫瘤細(xì)胞數(shù)量相關(guān),。因此,，轉(zhuǎn)化切除的重要條件是獲得腫瘤緩解，或者至少保持病灶穩(wěn)定一段時(shí)間（3~4個(gè)月）,。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤緩解可能與病理學(xué)改變更為相關(guān),。采用影像學(xué)檢測(cè)方法預(yù)測(cè)腫瘤的病理學(xué)緩解程度是需進(jìn)一步研究的課題。

2. 基于安全性考量選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)：轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)還應(yīng)考慮手術(shù)的安全性,。術(shù)前治療手段不同,，轉(zhuǎn)化手術(shù)的時(shí)機(jī)也各不相同。針對(duì)系統(tǒng)性治療,，少有研究明確術(shù)前需停藥的時(shí)間,。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無(wú)明確的術(shù)前停藥時(shí)間,。根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道,，術(shù)前的持續(xù)用藥不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的增加^{［127?128］}，有部分病案報(bào)道的結(jié)果顯示術(shù)前停藥1周后進(jìn)行手術(shù)^［129］,。貝伐珠單抗的半衰期有20 d左右,，且其抗血管生成作用有導(dǎo)致手術(shù)出血增加和影響傷口愈合的可能^［130］，從腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，貝伐珠單抗術(shù)前一般需要停藥4~6周以上,，以保證肝切除的安全性,。免疫治療常為周期性用藥方案，有研究者建議肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)在最后用藥周期結(jié)束后的4周內(nèi)進(jìn)行^{［131?132］},。若在靶向治療或免疫治療用藥期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),，則應(yīng)在停藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至Ⅰ級(jí)或正常后進(jìn)行手術(shù)。另外,，經(jīng)PD?1單抗轉(zhuǎn)化治療病人手術(shù)安全性評(píng)估時(shí)需要重點(diǎn)考慮是否存在免疫性肝炎,，因?yàn)槊庖咝愿窝缀芸赡軐?dǎo)致手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。對(duì)于免疫性肝炎的評(píng)估,，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)之外,，還可以行肝臟穿刺活組織檢查，觀察炎癥細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)情況以及肝細(xì)胞壞死情況,。目前對(duì)于抗血管生成藥物聯(lián)合PD?1抑制劑治療對(duì)于術(shù)后肝臟功能以及手術(shù)安全性影響的研究結(jié)果較少,，仍需要積累更多數(shù)據(jù)以確定合理的術(shù)前評(píng)估策略。

TACE是中晚期肝癌治療的主要手段,，被認(rèn)為是肝移植術(shù)前橋接療法的標(biāo)準(zhǔn)治療手段,，其在肝癌轉(zhuǎn)化治療及新輔助治療中的作用也被充分認(rèn)識(shí)。既往研究結(jié)果顯示：術(shù)前TACE可導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng),，增加術(shù)中出血量及手術(shù)操作難度^［133］,，但更多研究者指出，在末次TACE與手術(shù)間隔時(shí)間足夠長(zhǎng)時(shí),，TACE對(duì)手術(shù)的影響微乎其微,，并建議術(shù)前末次TACE與手術(shù)間隔至少為4周（中位時(shí)間間隔為6周），對(duì)圍術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率,、死亡率等無(wú)明顯影響^{［134?135］},。盡管TACE之后數(shù)周內(nèi)部分病人存在肝周炎性粘連，但其對(duì)手術(shù)操作及手術(shù)短期預(yù)后無(wú)明顯負(fù)面影響,。在部分TACE聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)作為轉(zhuǎn)化治療的病人中,，研究者建議：在門靜脈栓塞術(shù)結(jié)束后每2周評(píng)估剩余肝臟體積，當(dāng)剩余肝臟體積及ICG R15達(dá)到手術(shù)指征時(shí)可采取手術(shù)治療^［136］,。在介入治療期間易出現(xiàn)肝功能受損的情況,，應(yīng)在肝功能穩(wěn)定后手術(shù)。

放療是肝癌新輔助治療的重要手段之一,，尤其在門靜脈及肝靜脈癌栓的控制中療效確切,。在我國(guó)的一項(xiàng)伴有門靜脈癌栓的外科學(xué)可切除肝癌的術(shù)前放療研究中，術(shù)前立體定位放射治療結(jié)束后5周內(nèi)行手術(shù)治療,，可取得良好的手術(shù)效果,，并且可改善病人長(zhǎng)期預(yù)后^［67］,。在門靜脈主干癌栓的放療與半肝切除手術(shù)之間的最佳時(shí)間間隔為4周，可以最大程度地減少肝功能受損,、術(shù)中出血量及術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率^［137］,。

共識(shí)12：手術(shù)安全性是轉(zhuǎn)化切除前需評(píng)估的重要內(nèi)容。這些評(píng)估不僅需要評(píng)估一般肝切除手術(shù)必備的安全性檢查項(xiàng)目,，還需要重點(diǎn)評(píng)估前期轉(zhuǎn)化治療對(duì)肝臟造成的潛在影響,。手術(shù)前，小分子靶向藥物（侖伐替尼,、阿帕替尼,、索拉非尼等）應(yīng)停藥1~2周以上,，PD?1抑制劑應(yīng)停藥2~4周以上,，貝伐珠單抗應(yīng)停藥>6周；如果行TACE或放療,，手術(shù)需在末次治療4周后進(jìn)行,。

六、MDT是保證轉(zhuǎn)化治療質(zhì)量的重要方法

目前用于肝癌轉(zhuǎn)化治療的手段包括局部治療（血管性介入,、放療等）及系統(tǒng)性藥物,。不同治療方法存在各自的優(yōu)勢(shì)和缺陷，適應(yīng)證有重疊,，治療手段的實(shí)施涉及多個(gè)學(xué)科,。同時(shí)，肝癌生物學(xué)行為異質(zhì)性高,，不同個(gè)體肝臟疾病背景以及預(yù)后影響因素均存在較大差異,；并且由于肝癌轉(zhuǎn)化治療實(shí)施的時(shí)間尚短，目前關(guān)于其適用人群,、具體方式和手段,、轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的把握、治療過程中不良反應(yīng)的管理等尚缺乏明確的指引和規(guī)范,，需要在實(shí)踐中逐步總結(jié)經(jīng)驗(yàn),，不同學(xué)科間反復(fù)溝通討論，求同存異形成共識(shí),。因此,，開展肝癌轉(zhuǎn)化治療過程中多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作及溝通十分重要，必須建立相對(duì)固定的多學(xué)科團(tuán)隊(duì),，形成通暢便捷的溝通渠道,，以保證可根據(jù)病人的病情變化及時(shí)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，使病人最大程度獲益,。

肝癌轉(zhuǎn)化治療的短期目標(biāo)是創(chuàng)造根治性手術(shù)機(jī)會(huì),，最終目標(biāo)是使病人獲得高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存,。在轉(zhuǎn)化治療過程中，各學(xué)科醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹(jǐn)記切除并不是轉(zhuǎn)化的唯一目的,，遵循肝癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的“三要三不要”原則（要以病人為中心,、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù),；不要以自己一技之長(zhǎng)決定病人的治療方案,、不要過多的單一治療、不要以經(jīng)濟(jì)利益來(lái)決定治療方案）,，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)為肝癌病人提供個(gè)體化的優(yōu)化決策,。

共識(shí)13：盡管切除是轉(zhuǎn)化治療的主要目標(biāo)，但并不是唯一目標(biāo),。轉(zhuǎn)化治療,、以及轉(zhuǎn)化治療后的治療策略，都需要多學(xué)科討論,，以病人最大獲益為終極目標(biāo)進(jìn)行團(tuán)隊(duì)協(xié)作,。

七、其他需要探索的問題

（一）轉(zhuǎn)化手術(shù)后的輔助治療

轉(zhuǎn)化成功病例,，接受R₀切除術(shù)后輔助治療方案的選擇,，仍缺乏充足的數(shù)據(jù)和高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是轉(zhuǎn)化治療成功,，不但使初始不可切除的肝癌獲得根治性切除的機(jī)會(huì),，也確切證實(shí)了腫瘤對(duì)轉(zhuǎn)化治療方案敏感，術(shù)后使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療是合理的,。術(shù)后治療方案的選擇應(yīng)本著有效性和安全性并重的原則慎重考慮,，若轉(zhuǎn)化治療方案為藥物聯(lián)合其他局部治療，如放療,、HAIC等,，因術(shù)后靶病灶消失，輔助治療僅用原方案中藥物治療即可,。若轉(zhuǎn)化治療方案為多種藥物的聯(lián)合,，如靶向聯(lián)合免疫，雙免疫聯(lián)合等,，應(yīng)根據(jù)病人的體力狀況,、不良反應(yīng)及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物,。

輔助治療應(yīng)持續(xù)的時(shí)間亦缺乏充足的數(shù)據(jù),，結(jié)合既往輔助治療經(jīng)驗(yàn)及目前普遍應(yīng)用的轉(zhuǎn)化治療方案的無(wú)進(jìn)展生存數(shù)據(jù)，建議術(shù)后輔助治療應(yīng)持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月,。輔助治療期間應(yīng)每3個(gè)月隨訪1次,，如果連續(xù)兩次影像學(xué)檢查無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，腫瘤標(biāo)志物（AFP，PIVKA?Ⅱ）連續(xù)3個(gè)月正常且無(wú)上升趨勢(shì),，可考慮停藥,。輔助治療過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不能耐受,，應(yīng)減藥或停藥,。而對(duì)于切除腫瘤標(biāo)本達(dá)到病理學(xué)完全緩解的病人，可以采用更簡(jiǎn)短的術(shù)后輔助治療,。

共識(shí)14：肝癌轉(zhuǎn)化成功行R0切除后,，應(yīng)根據(jù)病人的體力狀況、不良反應(yīng)及治療耐受情況,，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物輔助治療>6個(gè)月,。連續(xù)兩次影像學(xué)檢查無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物保持正常持續(xù)3個(gè)月可考慮停藥,。

（二）未獲轉(zhuǎn)化病例的后續(xù)治療

轉(zhuǎn)化治療失敗的原因包括腫瘤未獲得緩解或繼續(xù)進(jìn)展,、剩余肝臟體積增長(zhǎng)不足和基礎(chǔ)肝病惡化等。針對(duì)基礎(chǔ)肝病惡化的因素（包括系統(tǒng)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件）,，可能的后續(xù)治療選擇為積極的支持對(duì)癥治療和舒緩治療；而主要的轉(zhuǎn)化治療失敗原因在于系統(tǒng)治療或者局部治療未使腫瘤獲得緩解,，需根據(jù)前期的治療方式和疾病進(jìn)展的特征制定個(gè)體化的后續(xù)治療策略^［138］,。

部分病人在一線系統(tǒng)治療后可能會(huì)出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展。針對(duì)這類病人,，需要轉(zhuǎn)換治療方案,。既往應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TKI方案者可考慮選擇系統(tǒng)化療；既往應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療者可考慮聯(lián)合兼有抗增殖作用的其他藥物（如TKI^［139］或系統(tǒng)化療）,。而針對(duì)緩慢進(jìn)展的病例,，建議根據(jù)治療后進(jìn)展的方式區(qū)別對(duì)待：（1）肝外病灶穩(wěn)定，僅肝內(nèi)原靶病灶進(jìn)展,，建議針對(duì)肝內(nèi)病灶進(jìn)行局部處理,，如TACE或HAIC等；如肝內(nèi)出現(xiàn)新病灶,，但其余病灶穩(wěn)定者,，可以針對(duì)新病灶行局部處理，如RFA等,。（2）肝內(nèi)和肝外病灶均進(jìn)展,，建議調(diào)整為二線系統(tǒng)治療方案，可以序貫選擇作用機(jī)制不同的組合或單藥方案,。（3）新出現(xiàn)門靜脈癌栓或原有門靜脈癌栓進(jìn)展,，而其他靶病灶穩(wěn)定,，建議針對(duì)門靜脈癌栓進(jìn)行放療。值得重視的是,，中晚期HCC疾病演進(jìn)過程復(fù)雜,，在布局轉(zhuǎn)化治療策略的同時(shí)需要密切隨訪，必要時(shí)縮短評(píng)估間隔（4~6周）,，同時(shí)兼顧病人癥狀和相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物變化,。

共識(shí)15：未能成功轉(zhuǎn)化病人的后續(xù)治療，需要兼顧基礎(chǔ)肝病,、前期治療方式,、腫瘤進(jìn)展特征和病人意愿等因素綜合考量，根據(jù)疾病進(jìn)展的方式,，選擇二線治療策略或系統(tǒng)聯(lián)合局部治療策略,。

（三）轉(zhuǎn)化治療在肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移的病人中的應(yīng)用

肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肺,、骨,、腦、膈肌,、腎上腺,、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。肺是肝外轉(zhuǎn)移最常見的器官,，約占肝外轉(zhuǎn)移的67.3%,，其次是腹腔淋巴結(jié)（37.5%）骨（18.3%）腎上腺（7.6%）^［140］。針對(duì)肝外轉(zhuǎn)移的病人,，姑息性系統(tǒng)性治療是目前首選的治療方案,。近年來(lái)，多項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：多數(shù)（70%~80%）肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移病人死于肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展所導(dǎo)致的肝衰竭,，而非肝外轉(zhuǎn)移^{［140?143］},。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019》版對(duì)于肝癌切除的適應(yīng)證的建議，存在肝外轉(zhuǎn)移的肝癌病人,，在特定情況下也可接受手術(shù)切除,。近年來(lái)，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：肺轉(zhuǎn)移灶切除對(duì)改善肝癌肺轉(zhuǎn)移病人預(yù)后具有一定的作用,，尤其是對(duì)于肝內(nèi)原發(fā)灶已手術(shù)切除,、已行肝移植手術(shù)或原發(fā)灶控制良好、肝外轉(zhuǎn)移僅累及肺且轉(zhuǎn)移灶<3個(gè)的病人,，肺轉(zhuǎn)移灶切除后中位無(wú)瘤生存期為7~38個(gè)月,，中位總生存期為16~52個(gè)月^{［144?150］}。另外也有關(guān)于肝癌合并局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腎上腺轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道,，其結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除后,，中位生存期分別為29個(gè)月及21個(gè)月^{［151?152］},。但是目前針對(duì)肝癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人肝外病灶切除的研究大多為小樣本研究，并且缺乏專門針對(duì)合并肝外轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的相關(guān)研究證據(jù),。因此,，對(duì)于合并肝外轉(zhuǎn)移病人，是否適合轉(zhuǎn)化治療,，有待進(jìn)一步研究探索,。

共識(shí)16：針對(duì)肝外轉(zhuǎn)移的病人，姑息性系統(tǒng)性治療是目前首選的治療方案,。部分肝外轉(zhuǎn)移的病人可能通過轉(zhuǎn)化治療后肝臟原發(fā)灶切除同時(shí)控制肝外轉(zhuǎn)移灶獲得更多的生存獲益,，但是仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

八,、結(jié)語(yǔ)

轉(zhuǎn)化治療方興未艾,，相信在匯聚共識(shí)的基礎(chǔ)上，中國(guó)專家的探索將改善中晚期肝癌的療效,，從而提高中國(guó)肝癌的總體生存率,。