大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
張新鑫 于松旗 戴夢(mèng)圓 陳學(xué)甫 劉瑩 提高腫瘤患者存活率是精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化分子免疫治療的首要目標(biāo)。新型抗腫瘤治療的發(fā)展使腫瘤患者生存率顯著提高,，包括化療（如蒽環(huán)類）,、放射治療,、靶向治療（如多激酶抑制劑、單克隆抗體）和免疫療法,。盡早發(fā)現(xiàn)與監(jiān)測(cè)抗腫瘤治療伴隨而來(lái)的心臟毒性成為臨床醫(yī)生困擾的問(wèn)題,，AHA聲明通過(guò)發(fā)現(xiàn)心臟生物標(biāo)志物對(duì)抗腫瘤治療前進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)分層、抗腫瘤治療期間監(jiān)測(cè)心臟毒性和發(fā)現(xiàn)腫瘤幸存者潛在的心血管損傷中存在的局限性,，突出將生物標(biāo)志物,、多模態(tài)成像技術(shù)、基因組學(xué)和數(shù)字化數(shù)據(jù)的整合的重要性,，為未來(lái)生物標(biāo)志物研究提供方向,，現(xiàn)做以解讀。1,、基于生物標(biāo)志物的腫瘤心臟病管理策略 腫瘤心臟病學(xué)中的生物標(biāo)志物有三個(gè)主要目的：（1）強(qiáng)化治療前的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層,；（2）盡早發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中心臟毒性的亞臨床證據(jù)；（3）指導(dǎo)腫瘤幸存者的長(zhǎng)期心臟毒性監(jiān)測(cè),。故生物標(biāo)志物在具備檢測(cè)便捷,、價(jià)格合理、可提供新的具有指導(dǎo)性意義等特征的同時(shí),，還必須滿足其受腫瘤本身影響較小并能反映導(dǎo)致心臟毒性機(jī)制的特定因素,、具有高敏感性及特異性,、能夠預(yù)測(cè)短期和中期心血管結(jié)局,。目前已發(fā)布的腫瘤心臟病學(xué)指導(dǎo)性聲明都考慮對(duì)腫瘤患者進(jìn)行臨床指標(biāo)、血液生物標(biāo)志物和多模態(tài)成像組合的綜合評(píng)估,，在治療前強(qiáng)化危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)醫(yī)療決策,，在治療中制定監(jiān)測(cè)頻率和檢測(cè)心血管毒性的亞臨床證據(jù)，在治療后確定長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行心血管毒性監(jiān)測(cè)（圖1）,。組合中的每個(gè)組成部分在不同研究中的權(quán)重和評(píng)估時(shí)間并不一致,，反映了目前仍然缺乏跨研究和人群的明確數(shù)據(jù)。目前多項(xiàng)隊(duì)列研究正在進(jìn)行中,，可能有助于進(jìn)一步驗(yàn)證和描述生物標(biāo)志物在臨床中的作用,。考慮到腫瘤患者的異質(zhì)性,，在隊(duì)列研究中確定可重復(fù)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值,，并將這些數(shù)據(jù)與多中心電子健康病歷的結(jié)果相結(jié)合，可能有助于腫瘤患者的心血管健康,。這些研究結(jié)果有望更好地確定從心臟保護(hù)治療中受益的人群,、選擇合適的心臟保護(hù)策略與時(shí)機(jī)。圖1 生物標(biāo)志物在腫瘤心臟病學(xué)中的應(yīng)用：整合生物標(biāo)志物的臨床工作流程模型2,、現(xiàn)有生物標(biāo)志物的特征,，證據(jù)和局限性 生物標(biāo)志物——運(yùn)動(dòng)能力 運(yùn)動(dòng)腫瘤學(xué)是關(guān)注運(yùn)動(dòng)在腫瘤治療中的作用,，運(yùn)動(dòng)能力是指?jìng)€(gè)體進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)或最大耗氧量的能力，腫瘤患者心肺活動(dòng)能力下降,，其可作為衡量心臟毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo),。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)最近發(fā)布的科學(xué)聲明詳細(xì)說(shuō)明了具有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者的多模式康復(fù)計(jì)劃，建議在進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試或6分鐘步行試驗(yàn)之前先評(píng)估患者心肺活動(dòng)安全性,。血液生物標(biāo)志物的大部分研究集中在心肌損傷和左心室功能障礙上,，但大都局限于接受蒽環(huán)類藥物或抗HER2靶向治療或兩者兼有的腫瘤患者的心臟毒性，研究較少關(guān)注心臟生物標(biāo)志物在浸潤(rùn)性心肌病,、接受過(guò)蛋白酶體抑制劑,、放射治療或免疫療法治療的患者中的潛在臨床相關(guān)性。此外,，針對(duì)心血管關(guān)鍵的幾種生物標(biāo)志物仍需要在腫瘤心臟病學(xué)中進(jìn)行驗(yàn)證（包括氧化應(yīng)激,、細(xì)胞凋亡、炎癥,、細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換,、纖維化、血管功能和凝血）,。化療,、靶向治療和放療所致心肌損傷和左心室功能障礙 最近的一項(xiàng)大型薈萃研究通過(guò)評(píng)估肌鈣蛋白（TnT或TnI）或利鈉肽（BNP或NT-proBNP）是否可以預(yù)測(cè)抗腫瘤治療相關(guān)的左心室功能障礙。盡管受到腫瘤種類,、療法,、終點(diǎn)事件和檢測(cè)手段不同的限制，但仍顯示了肌鈣蛋白升高與左室收縮功能障礙風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的關(guān)聯(lián),。對(duì)僅限于蒽環(huán)類藥物或曲妥珠單抗或兩者的研究的最新分析顯示,，NT-proBNP水平升高會(huì)使左心室功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。輕鏈淀粉樣變是一種漿細(xì)胞疾病,，其特征是免疫球蛋白輕鏈聚集,，隨后淀粉樣原纖維在各器官沉積。由于心臟受累程度是影響發(fā)病率和死亡率的主要因素,，因此心肌生物標(biāo)志物在評(píng)估疾病預(yù)后方面起著關(guān)鍵作用,。修訂后的Mayo分期系統(tǒng)基于810例新診斷的輕鏈淀粉樣變性患者的預(yù)后，包括2個(gè)心臟毒性標(biāo)志物（TnT和NT-proBNP）,，若TnT≥0.025 ng/mL（或高敏TnT≥40 pg/mL）,，NT-proBNP ≥1800，血清輕鏈濃度≥18 mg/dL各賦值1分,。0到3分的總數(shù)分別對(duì)應(yīng)于Mayo分期的I到IV期,。其中，I期的中位總生存期為94.1個(gè)月，而IV期為5.8個(gè)月,。在骨髓瘤等漿細(xì)胞代謝障礙的治療中,，NT-proBNP 水平也可以預(yù)測(cè)蛋白酶體抑制劑反應(yīng)中的不良心血管事件，但需要進(jìn)一步研究以進(jìn)行驗(yàn)證,。生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)新型免疫療法（尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的心血管并發(fā)癥方面的價(jià)值鮮為人知,。一項(xiàng)對(duì)252名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的肺癌患者進(jìn)行的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，TnI升高>0.01 ng/mL或BNP >100 pg/mL的患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加,。CAR-T療法可導(dǎo)致細(xì)胞因子急劇增加（如IL-6）和相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征,，雖然可通過(guò)使用抗IL-6抗體治療，但目前并沒(méi)有具體的管理指南,。超聲心動(dòng)圖以及心臟磁共振已被更廣泛地用于識(shí)別心肌損傷,、浸潤(rùn)、炎癥和左室功能障礙,。其中,，超聲心動(dòng)圖已被眾多指南推薦為具有心臟毒性的抗腫瘤相關(guān)治療期間和之后左室功能障礙的主要成像生物標(biāo)志物，并且左心室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）可以提供更多指導(dǎo)信息,。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)在接受蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療的患者中,，通過(guò)評(píng)估LVGLS≥12%相對(duì)降低與LVEF絕對(duì)降低> 10%對(duì)抗腫瘤治療相關(guān)的心臟功能障礙（CTRCD）的作用。盡管通過(guò)應(yīng)用LVGLS診斷并接受CTRCD治療的患者明顯多于LVEF組（13.1% vs 7%,；P=0.013）,，但在1年后LVGLS與LVEF之間沒(méi)有顯著差異。因此,，有必要進(jìn)一步研究評(píng)估心臟保護(hù)治療的超聲指標(biāo)起始閾值和基于這兩種策略的長(zhǎng)期結(jié)果,。雖然在接受潛在心臟毒性抗腫瘤治療的患者中，心臟磁共振在評(píng)估LVEF惡化方面的效用很高,，但對(duì)于經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查質(zhì)量較差的患者,，才可以考慮適當(dāng)使用心臟磁共振LVEF來(lái)篩查和監(jiān)測(cè)CTRCD。除了評(píng)估左心室容積,、質(zhì)量和LVEF外，心臟磁共振還可以通過(guò)評(píng)估左心室心肌T2和T1以及釓增強(qiáng)方法來(lái)表征左心室心肌組織,。這些技術(shù)具有以下前景：（1）識(shí)別早期左心室心肌特性的變化,，預(yù)測(cè)未來(lái)左心室的惡化；（2）鑒別抗腫瘤治療患者左心室功能障礙的發(fā)病機(jī)制,；（3）了解CTRCD的機(jī)制,。18F脫氧葡萄糖常規(guī)用于識(shí)別心肌炎的證據(jù)，并已顯示與蒽環(huán)類藥物毒性有關(guān)的葡萄糖利用的證據(jù),。但由于高昂費(fèi)用和電離輻射,，心臟正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)尚未廣泛應(yīng)用于腫瘤患者。隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的計(jì)算機(jī)技術(shù)和分析技術(shù)相結(jié)合,，涌現(xiàn)出許多新興研究方法,，包括了數(shù)字物理測(cè)量、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及遺傳學(xué)研究,，有助于發(fā)現(xiàn)特異性新型生物標(biāo)志物,。可穿戴式器械（如智能手表）在檢測(cè)腫瘤患者的心血管健康和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)方面具有重要作用。在可穿戴式器械實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)（靜息心率,、血壓,、運(yùn)動(dòng)后反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度）的幫助下,，可提升既往用于腫瘤患者的粗略功能狀態(tài)評(píng)分（0—功能正常到5—死亡）,。一些新型生物標(biāo)志物已被證明可用于檢測(cè)和預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗,、放射治療所導(dǎo)致的心臟毒性,。其中，氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值已經(jīng)得到證實(shí),，包括髓過(guò)氧化物酶,、精氨酸—一氧化氮代謝物、生長(zhǎng)分化因子-15,。還有一些反映血管內(nèi)皮功能的生物標(biāo)志物,，包括胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，可以檢測(cè)放射治療引起的心臟損傷,。值得注意的是,，許多新型生物標(biāo)志物與腫瘤進(jìn)展息息相關(guān)，因此在確定其臨床相關(guān)性和應(yīng)用時(shí),，應(yīng)考慮新型生物標(biāo)志物與腫瘤的混雜效應(yīng),。使用多重生物標(biāo)志物可以促進(jìn)臨床醫(yī)生對(duì)致病機(jī)制的理解，發(fā)現(xiàn)更多生物標(biāo)志物及其機(jī)制,，改進(jìn)診斷方法和預(yù)后評(píng)估,，并使得治療個(gè)體化。目前技術(shù)平臺(tái)和計(jì)算程序可以在幾周到幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)同時(shí)測(cè)量少量生物樣本中的數(shù)百萬(wàn)個(gè)分子標(biāo)記（圖2）,。圖2 腫瘤心臟病學(xué)新型物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)：多維數(shù)據(jù)采集技術(shù)和發(fā)現(xiàn)策略在抗腫瘤治療相關(guān)的心肌病中,，不同患者對(duì)此疾病治療的敏感程度不同，存在異質(zhì)性,，而這種異質(zhì)性不能完全通過(guò)臨床因素解釋,，這說(shuō)明還有基因遺傳因素參與其中。多項(xiàng)研究顯示,，基因CELF4（肌節(jié)功能）,、RARG（拓?fù)洚悩?gòu)酶-2β表達(dá)）、SLC28A3、UGT1A6（均為藥物基因組）的5項(xiàng)變異和rs28714259的基因間變異可作為解釋個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)不同的強(qiáng)有力證據(jù),。在另一項(xiàng)研究中,，患者接受蒽環(huán)類和曲妥珠單抗藥物治療，發(fā)現(xiàn)了其它6種基因位點(diǎn)：LDB2,，BRINP1,，chr6 intergenic，RAB22A,，TRPC6,，LINC01060。DNA測(cè)序可用于評(píng)估腫瘤組織中的體細(xì)胞突變,，目前有一些關(guān)于體細(xì)胞突變?cè)谛难芗膊≈械淖饔脭?shù)據(jù),。例如，造血系統(tǒng)中的體細(xì)胞突變,，稱為克隆性造血,，這一突變的發(fā)生隨年齡增加而逐漸增加，它既是血液惡性腫瘤的先兆,，又是心血管事件的危險(xiǎn)因素,，成為遺傳流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)。組學(xué)技術(shù)平臺(tái)包括轉(zhuǎn)錄組學(xué),、表觀基因組學(xué),、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué),。新一代測(cè)序方法與計(jì)算機(jī)生物技術(shù)相結(jié)合,，可使大部分基因轉(zhuǎn)錄成功能性非編碼RNA分子，包括microRNAs, long noncoding RNAs, circular RNAs,。這些RNA分子反過(guò)來(lái)控制基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),、表觀遺傳和翻譯后修飾過(guò)程，可作為潛在的生物標(biāo)志物以及治療靶點(diǎn),。例如,，microRNA 146a通過(guò)9b因子與TATA結(jié)合蛋白（p53穩(wěn)定劑）相聯(lián)系，從而抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡并改善其自噬能力,。
目前最新質(zhì)譜分析法可使少量（＜100μL）的血漿/血清來(lái)測(cè)量成百上千種蛋白質(zhì),。蛋白質(zhì)組學(xué)分析使得人們發(fā)現(xiàn)了能預(yù)測(cè)心血管事件的重要生物標(biāo)志物，并開(kāi)始將其應(yīng)用于腫瘤心臟病學(xué)的小型研究中,。考慮到許多心血管疾病和危險(xiǎn)因素的潛在代謝基礎(chǔ),，代謝組學(xué)已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)心血管疾病生物標(biāo)志物的另一個(gè)重要工具,。代謝組學(xué)通常是利用質(zhì)譜法對(duì)小分子代謝物的系統(tǒng)性測(cè)量，反映基因和蛋白質(zhì)的功能活性。目前,，代謝組學(xué)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基于線粒體功能障礙的心力衰竭生物標(biāo)志物,，因此，這項(xiàng)技術(shù)有可能應(yīng)用于心臟腫瘤學(xué)的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),。與組學(xué)技術(shù)并行出現(xiàn)的一項(xiàng)革命性技術(shù)是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞,。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是對(duì)生物標(biāo)志物的補(bǔ)充，能夠結(jié)合CRISPR-Cas9基因編輯和對(duì)個(gè)體特殊遺傳背景的藥物效應(yīng)模型,，對(duì)基因組學(xué)進(jìn)行功能性評(píng)估,。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞也被稱為—芯片上的人，即干細(xì)胞是在實(shí)驗(yàn)室中從患者的皮膚成纖維細(xì)胞甚至血細(xì)胞中分離出來(lái),，并分化為相關(guān)的細(xì)胞類型,，在個(gè)體化醫(yī)療中具有巨大潛力。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可能在為合適的患者確定合適的藥物和合適的劑量等腫瘤心臟病學(xué)特殊應(yīng)用中發(fā)揮重要作用,。Burbridge等人的一項(xiàng)研究中證明,，從有阿霉素誘導(dǎo)心肌毒性病史的患者身上所獲得的多能干細(xì)胞，相比于那些沒(méi)有經(jīng)歷阿霉素心臟毒性的患者,，對(duì)阿霉素毒性更敏感,。線粒體和代謝功能受損也證明了這一點(diǎn)。
目前,，使用新型穩(wěn)定的放射性同位素成像技術(shù)正在研究中,，以期待超越當(dāng)前用于不同階段的腫瘤心臟病患者的成像手段。新的應(yīng)用可包括評(píng)估心肌和血管壁的代謝和分子變化,，以及心血管和腫瘤微環(huán)境,。
未來(lái)研究重點(diǎn)及小結(jié) 由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，既往根據(jù)組織學(xué)分類的腫瘤現(xiàn)如今通過(guò)應(yīng)用遺傳學(xué)和生物標(biāo)志物進(jìn)行分類,，促進(jìn)了個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展,。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域提供了更多可能性，但這需要對(duì)潛在的病理生理學(xué)機(jī)制有充分認(rèn)識(shí),。由于蒽環(huán)類藥物,、HER-2靶向治療、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑,、絲裂原活化蛋白激酶抑制劑的作用,，心臟收縮功能障礙在病理生理學(xué)上有所不同。所以無(wú)論是從診斷,、還是治療方法來(lái)看,，精確的表型鑒定迫在眉睫。特定的腫瘤可能對(duì)心臟有不同的影響,，使臨床情況進(jìn)一步復(fù)雜化,，這需要心血管專家與腫瘤專家密切合作,。點(diǎn)擊“閱讀全文”查看文獻(xiàn)原文 （來(lái)源：《國(guó)際循環(huán)》編輯部） |
