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日前，國(guó)內(nèi)首例特許準(zhǔn)入釔90樹(shù)脂微球臨床治療手術(shù)成功實(shí)施發(fā)布會(huì)在海南?？谂e行,。損傷小、恢復(fù)快,，優(yōu)化改良后的釔[90Y]樹(shù)脂微球走入中國(guó),，將為中晚期肝癌患者帶去新生希望。34歲肝癌中晚期的城先生,，既往有乙肝病史,，經(jīng)縝密檢查被診斷為原發(fā)性肝癌（CNLC IIIa期）。由于腫瘤巨大,，已超出肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn),，同時(shí)因預(yù)留肝體積不足40%，而失去了部分肝切除手術(shù)的機(jī)會(huì),。迷茫絕望之際,，以中國(guó)工程院院士、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院院長(zhǎng)董家鴻為主的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)經(jīng)多學(xué)科專(zhuān)家多輪研討,，一致認(rèn)定患者可進(jìn)行釔[90Y]樹(shù)脂微球介入放療手術(shù),。9月28日上午10：22,，中國(guó)首例特許準(zhǔn)入釔[Y90]樹(shù)脂微球臨床治療肝癌手術(shù)在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院進(jìn)行。接受手術(shù)的正是這位城先生,。手術(shù)不到一個(gè)小時(shí)便順利結(jié)束了,，經(jīng)初步檢查，釔[Y90]在病灶沉積非常好,。術(shù)后三天,，患者各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)既定出院標(biāo)準(zhǔn)，生命體征平穩(wěn),，無(wú)任何不良反應(yīng),。從入院到出院只隔七天，煥然新生,。醫(yī)療團(tuán)隊(duì)討論手術(shù)方案 肝癌與介入治療,、選擇性?xún)?nèi)放射治療 國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，全世界每年新增肝癌84.1萬(wàn)人,，其中2020 年中國(guó)新發(fā)肝癌病例高達(dá) 41 萬(wàn)例,，幾乎占到全球新發(fā)病例的一半,，由于大多數(shù)患者都伴有基礎(chǔ)肝病，因此肝癌起病隱匿,、進(jìn)展較快,，80%的肝癌患者在初診時(shí)已達(dá)中晚期，失去外科手術(shù)根治機(jī)會(huì),。根據(jù)《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》,，介入治療作為控制腫瘤的局部非根治療法，在不能手術(shù)的中晚期肝癌患者中應(yīng)用最為廣泛,。介入治療,，是采用不開(kāi)刀暴露病灶的情況下，利用X線透視,、CT定位,、B型超聲儀等醫(yī)療影像設(shè)備做導(dǎo)向，將特制的導(dǎo)管經(jīng)人體的自然管道或手術(shù)后的引流管道抵達(dá)體內(nèi)病變區(qū)域,，或注射化療藥物，“集中兵力”,，打“殲滅戰(zhàn)”,，或?qū)⒀茏钄啵ㄋㄈ瑪嗥溲?，“餓”死腫瘤,。正常肝組織血流主要由肝門(mén)靜脈供應(yīng)，而肝腫瘤血流90%~95%由肝動(dòng)脈供應(yīng),，肝癌介入治療即利用這個(gè)特點(diǎn),，經(jīng)股動(dòng)脈插管將抗癌藥物或栓塞劑注入肝動(dòng)脈進(jìn)行區(qū)域性局部化療而對(duì)正常肝組織基本無(wú)影響。肝癌使用外放射的療效不好,，主要原因是非腫瘤肝臟耐受外放射的劑量低（30 Gy）,，但殺滅肝癌細(xì)胞的外放射劑量卻相對(duì)較高（>120 Gy）。這就會(huì)導(dǎo)致低放射劑量達(dá)不到治療肝癌良好效果,，高放射劑量能殺滅腫瘤細(xì)胞但會(huì)引致放射性肝炎的發(fā)生,。內(nèi)放射治療是把帶輻射性的同位素高度集中于肝臟腫瘤內(nèi)，使腫瘤組織接受很高的放射劑量,，而非腫瘤的肝臟和患者身體的其他器官只接受很低的放射劑量,，這就很好地規(guī)避了外放射的不足，達(dá)到療效高,、副作用少的治療功效,。釔[90Y]樹(shù)脂微球：損傷小恢復(fù)快，一根針解決癌細(xì)胞 經(jīng)肝動(dòng)脈注入釔[Y90]樹(shù)脂微球（即選擇性?xún)?nèi)放射療法）可以說(shuō)是完美融合介入治療和精準(zhǔn)內(nèi)放射治療的一個(gè)黃金組合,。將帶有放射性物質(zhì)釔[90Y]的微球注射入肝動(dòng)脈,，因肝臟腫瘤血管豐富,，經(jīng)動(dòng)脈注射的微球優(yōu)先運(yùn)送至腫瘤區(qū)域，選擇性向腫瘤發(fā)出高能量,、低滲透性的輻射,，可形成對(duì)肝臟腫瘤的強(qiáng)大靶向殺滅效應(yīng)，同時(shí)保護(hù)正常的肝臟組織,。“通過(guò)醫(yī)生精準(zhǔn)輸注釔[90Y]樹(shù)脂微球,，可實(shí)現(xiàn)對(duì)中晚期肝癌的有效控制，部分病例可望獲得降期治療效果,，從而為肝切除或肝移植等治愈性手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì),。”釔[90Y]樹(shù)脂微球就像一枚可精準(zhǔn)襲擊腫瘤的“超級(jí)核彈”,，其在我國(guó)肝癌治療史上具有里程碑意義,。釔[90Y]樹(shù)脂微球有什么優(yōu)勢(shì)？ - 釔[90Y]樹(shù)脂微球能夠直達(dá)病灶,，精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞,。
- 損傷小，恢復(fù)快,，不良反應(yīng)小,，病人耐受性好。
- 可以實(shí)現(xiàn)對(duì)中晚期肝癌患者的降期治療,，甚至有潛在的根治希望,。通過(guò)釔[90Y]樹(shù)脂微球，晚期肝癌有可能變?yōu)橹衅?，中期有可能變?yōu)樵缙?。這最大的意義在于為患者爭(zhēng)取了治療的時(shí)間，再配合其他療法,，有潛在的治愈肝癌的希望,。
- 價(jià)格不會(huì)太離譜。相對(duì)于一針120萬(wàn)的天價(jià)抗癌藥,，預(yù)計(jì)費(fèi)用10萬(wàn)元左右的釔[90Y]樹(shù)脂微球顯得更加親民,。
釔是1787年Carl Arrhenius在瑞典伊特比附近的礦井里發(fā)現(xiàn)的未知金屬，后來(lái)將其命名為yttrium（Y）,。釔89是釔唯一穩(wěn)定的自然核素,，釔90為其放射性同位素，發(fā)射高能量純?chǔ)律渚€,，輻射范圍小,，在組織中的平均穿透距離為2.5mm，半衰期只有2.67天,，兩周時(shí)間即釋放96%,，衰變成穩(wěn)定無(wú)毒的鋯90,。這些優(yōu)良的物理特性為后續(xù)內(nèi)放射治療開(kāi)發(fā)提供了充分的理論依據(jù)。上個(gè)世紀(jì)60年代以來(lái),，多項(xiàng)關(guān)于肝臟釔90放射栓塞的研究報(bào)道陸續(xù)發(fā)表,。最開(kāi)始是Grady等人的早期動(dòng)物研究證明了釔90治療腫瘤的可行性，并推動(dòng)了該療法在人體的應(yīng)用,。之后Simon等人報(bào)道了多例腫瘤患者接受肝動(dòng)脈放射栓塞治療,，并充分討論了該療法技術(shù)方面的關(guān)鍵問(wèn)題，推動(dòng)包括肺分流,、選擇性置管,、劑量測(cè)定法、微球在腫瘤的優(yōu)先沉積,、韌致輻射掃描評(píng)估放射分布,、非靶器官的輸送、微球直徑大小設(shè)計(jì)等技術(shù)層面的微球設(shè)計(jì)改進(jìn)完善,。釔[90Y]微球也因此經(jīng)歷了從碳化微球到塑料微球,、陶瓷微球，再到玻璃微球,、樹(shù)脂微球的演變過(guò)程,。近年來(lái)，為了證實(shí)釔[90Y]樹(shù)脂微球在臨床上的效果,，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家們已經(jīng)開(kāi)展過(guò)多項(xiàng)釔[90Y]樹(shù)脂微球的臨床試驗(yàn)工作。比如,，1998年,，香港威爾士親王醫(yī)院Lau等人報(bào)道的一項(xiàng)71例接受釔[90Y]樹(shù)脂微球治療臨床研究數(shù)據(jù)顯示，89%的患者出現(xiàn)APF應(yīng)答（22% CR,；67% PR）,，26.7%的患者腫瘤部分緩解。值得一提的是,，4例HCC患者經(jīng)過(guò)治療后成功降期并接受了肝切除,，表明釔[90Y]樹(shù)脂微球在降期轉(zhuǎn)化中具有重要價(jià)值。此外,，一項(xiàng)釔[90Y]樹(shù)脂微球與索拉非尼對(duì)照研究顯示,，釔[90Y]樹(shù)脂微球相對(duì)索拉非尼有較好的臨床獲益，總體緩解率提升了7%~15%,，且副作用更少,，患者生活質(zhì)量提高。釔[90Y]樹(shù)脂微球與索拉非尼對(duì)患者總緩解率對(duì)照基于一系列早期研究成果,，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局和歐盟于2002年先后批準(zhǔn)Y90樹(shù)脂微球用于治療不可切除的晚期肝部腫瘤,。此后,，釔[90Y]樹(shù)脂微球在全球近50個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，包括我國(guó)香港和臺(tái)灣地區(qū),，累計(jì)治療超過(guò)12萬(wàn)人次,，其安全性和有效性已經(jīng)得到充分驗(yàn)證。特許準(zhǔn)入：中國(guó)首例的背后,，“先行先試”推動(dòng)技術(shù)加速上市 那么問(wèn)題來(lái)了,，釔[90Y]樹(shù)脂微球作為一個(gè)比較成熟的技術(shù)，在歐美等多個(gè)國(guó)家已應(yīng)用多年,，為何遲遲沒(méi)有引進(jìn)中國(guó)呢,？這就要從我國(guó)核醫(yī)藥市場(chǎng)說(shuō)起了。有研究報(bào)告顯示,，2017 年全球核藥銷(xiāo)售額達(dá) 45 億美元,，其中美國(guó)占 38%，歐洲占 24%,，我國(guó)僅占不到 8%,；目前我國(guó)每萬(wàn)人開(kāi)展核醫(yī)學(xué)檢查數(shù)量?jī)H為 19 人，僅為全球平均水平的 30% 左右,，更遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平,。與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)不論在醫(yī)用核素的種類(lèi)還是批準(zhǔn)上市的品種上都仍有很大的差距,。針對(duì)當(dāng)前中國(guó)核藥技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用前景,，今年6月，國(guó)防科工局,、醫(yī)保局,、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局等國(guó)家八部委聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035）》,，充分肯定了核醫(yī)學(xué)在重大疾病早期診斷,、微小病灶的精準(zhǔn)清除以及合理診療方面具有獨(dú)特的作用，這是我國(guó)首個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件,。而此次釔[90Y]樹(shù)脂微球的落地,，涉及了6個(gè)行業(yè)、8個(gè)學(xué)科,，并有來(lái)自海內(nèi)外5支專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)的深度參與,。同時(shí)，海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)管理局,、海南省藥監(jiān)局,、衛(wèi)健委、?？诤ｊP(guān)以患者為中心,，積極地與各專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)反復(fù)論證流程,，借助樂(lè)城“先行先試”的政策紅利，最終實(shí)現(xiàn)了我國(guó)首個(gè)放射性微球藥械組合的資質(zhì)審批和特許準(zhǔn)入,。手術(shù)的成功也意味著,，釔 [90Y] 樹(shù)脂微球的生產(chǎn)、運(yùn)輸和臨床使用的全流程已在國(guó)內(nèi)順利完成,，產(chǎn)品未來(lái)的獲批上市也指日可待,。據(jù)了解，釔 [90Y] 樹(shù)脂微球在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)申報(bào)工作進(jìn)展順利,，其新藥申請(qǐng)已經(jīng)于去年 11 月正式獲得藥監(jiān)局的受理,，產(chǎn)品有望于今年年底或明年年初于中國(guó)獲批上市，惠及更多國(guó)內(nèi)肝癌患者,。三類(lèi)患者適合做釔[90Y]樹(shù)脂微球 ①不可手術(shù)原發(fā)性肝癌的一線治療,，尤其是伴有門(mén)脈癌栓患者,；②多灶性肝癌TACE治療失敗或藥物治療無(wú)效者；③腫瘤負(fù)荷較大,，縮減腫瘤以適合手術(shù)切除,；2、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,，比如：①多線治療無(wú)效且手術(shù)不可切除的患者,；③右半結(jié)腸癌轉(zhuǎn)化性治療患者②聯(lián)合奧曲肽治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移,；③年老病患、身體虛弱的病人或者對(duì)化療不耐受的病人,；④對(duì)于疾病惡化且對(duì)于多種化療藥物治療無(wú)效的實(shí)體瘤肝轉(zhuǎn)移,。隨著國(guó)家陸續(xù)出臺(tái)的相關(guān)政策的助力，我國(guó)核藥物的市場(chǎng)空間有望加速兌現(xiàn),。釔[90Y]樹(shù)脂微球正在以火箭般的速度“奔赴”中國(guó)大陸,，造福中國(guó)肝癌患者。“釔”時(shí)代的開(kāi)啟：聯(lián)合治療是希望也是方向 釔[90Y]樹(shù)脂微球不僅殺癌效果好,，不良反應(yīng)小,，還可以與手術(shù)切除、肝臟移植,、射頻消融,、化療,、靶向、免疫等其他治療方式聯(lián)用,，有助于整體大幅度提升患者遠(yuǎn)期療效,，成為我國(guó)征服肝臟腫瘤的利器。臨床試驗(yàn)表明,，和化療聯(lián)用時(shí),，釔[90Y]樹(shù)脂微球縮小腫瘤的效果要比單獨(dú)化療時(shí)更好能改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)預(yù)期生存期,。2018年,，Valerie Chew等研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)比較經(jīng)釔[90Y]樹(shù)脂微球治療和未經(jīng)釔[90Y]樹(shù)脂微球治療患者切除的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞,，前者的腫瘤內(nèi)效應(yīng)型免疫細(xì)胞增加,，而后者腫瘤中免疫抑制細(xì)胞增加，表明釔[90Y]樹(shù)脂微球治療可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的免疫激活,。然后通過(guò)RNA測(cè)序以及外周血單核細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn),，釔[90Y]樹(shù)脂微球治療后腫瘤組織中與先天性和適應(yīng)性免疫激活有關(guān)的多種免疫基因上調(diào)，且CD8+和CD4+T細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α增加,，以及抗原提呈細(xì)胞百分比增加,，進(jìn)一步驗(yàn)證系統(tǒng)免疫激活。這就充分證實(shí)了釔[90Y]樹(shù)脂微球治療可為后續(xù)進(jìn)行免疫治療創(chuàng)造有利條件,。一項(xiàng)釔[90Y]樹(shù)脂微球聯(lián)合納武利尤單抗治療亞洲晚期原發(fā)性肝癌的單中心,、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī),、II期研究Poster 198結(jié)果顯示,，客觀緩解率（ORR）為31%，疾病控制率（DCR）為58.3%,，釔[90Y]樹(shù)脂微球放射區(qū)域內(nèi)的靶病灶有81%緩解,，11例緩解者有8人在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍未進(jìn)展；中位總生存期為15.1個(gè)月,；6和12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為44.2%和26.1%,。安全性方面，僅8%的患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng),，耐受性良好,。此外，多項(xiàng)研究表明,，免疫聯(lián)合抗血管藥物能提高療效,，比如在IMbrave150研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的試驗(yàn)結(jié)果令人矚目，顯著延長(zhǎng)了肝癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期,。因此,，基于不同治療方式之間的協(xié)同作用，“放療+免疫+抗血管”或?qū)⒊蔀楦伟┞?lián)合策略的未來(lái)開(kāi)發(fā)方向,。經(jīng)過(guò)放療后,，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加，腫瘤細(xì)胞表面PD-1以及免疫細(xì)胞表面PD-L1等檢查點(diǎn)均表達(dá)增加,，這是抗腫瘤免疫治療效果最佳,、腫瘤細(xì)胞自身重塑能力最弱的時(shí)期。因此,，在放療后進(jìn)行抗血管生成抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,，有望達(dá)到最佳的治療效果。十年磨一劍,，歷經(jīng)層層優(yōu)化改良,、臨床驗(yàn)證，釔[90Y]樹(shù)脂微球正以更好的姿態(tài)昂首闊步地走向病床,，走入中國(guó),，為中晚期患者帶去新生希望。[1] Westcott, M. 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