近日,，開發(fā)創(chuàng)新基因和細(xì)胞療法以改善患者生活的生物制藥公司Precigen宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其自體CAR-T細(xì)胞療法PRGN-3007的研究性新藥申請(qǐng)（IND）,，用于治療I型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體陽(yáng)性（ROR1+)的血液腫瘤和實(shí)體腫瘤,。Precigen已啟動(dòng)1/1B階段的臨床試驗(yàn)以測(cè)試該藥物的耐受性和難受性,。

PRGN-3007是一種基于Precigen非病毒UltraCAR-T?治療平臺(tái)產(chǎn)生的多基因、自體CAR-T細(xì)胞療法,，并結(jié)合了內(nèi)在程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)阻斷劑,。

PRGN-3007使用單個(gè)多順反子轉(zhuǎn)座子質(zhì)粒進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，以同時(shí)表達(dá)靶向ROR1的嵌合抗原受體(CAR),、膜結(jié)合白細(xì)胞介素-15(mbIL15),、殺傷開關(guān)和內(nèi)在阻斷PD-1的新機(jī)制基因表達(dá)。

Precigen為了臨床驗(yàn)證的先進(jìn)非病毒基因傳遞系統(tǒng)和完善的隔夜分散制造工藝,，進(jìn)一步推進(jìn)了UltraCAR-T平臺(tái),，通過結(jié)合內(nèi)在檢查點(diǎn)阻斷來解決抑制性腫瘤微環(huán)境，而無需復(fù)雜且昂貴的基因編輯技術(shù),。

? 非病毒多基因遞送系統(tǒng)

UltraCAR-T細(xì)胞利用非病毒性睡美人系統(tǒng)（SB系統(tǒng)）,，并結(jié)合UltraVector?DNA構(gòu)建平臺(tái)進(jìn)行優(yōu)化，以高效提供大型多基因有效載荷,。因此,，UltraCAR-T細(xì)胞經(jīng)過精密工程設(shè)計(jì)，可產(chǎn)生同質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)物,，同時(shí)表達(dá)抗原特異性CAR,、殺傷開關(guān)和mbIL15基因。每個(gè)CAR的抗原結(jié)合,、鉸鏈和信號(hào)結(jié)構(gòu)域都根據(jù)目標(biāo)抗原表達(dá)譜針對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷進(jìn)行了優(yōu)化,。每個(gè)UltraCAR-T細(xì)胞都配備了終止開關(guān)技術(shù)，以提高安全性,。

? 體內(nèi)擴(kuò)增和持久性

提高UltraCAR-T性能的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素是我們專有的膜結(jié)合白細(xì)胞介素15或 mbIL15的表達(dá),。IL-15是一種主要的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可促進(jìn)T細(xì)胞活化和擴(kuò)增以及記憶T細(xì)胞的存活,，以增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng),。mbIL15被束縛在細(xì)胞表面并在局部發(fā)揮作用以增強(qiáng)UltraCAR-T細(xì)胞的功能，而無需全身性遞送IL-15,。mbIL15的表達(dá)顯示出在存在腫瘤抗原的情況下增強(qiáng)體內(nèi)擴(kuò)增并防止UltraCAR-T細(xì)胞耗竭導(dǎo)致更長(zhǎng)的持久性和持久的抗腫瘤反應(yīng),，比傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞更持久。

“這是我們下一代UltraCAR-T的第一項(xiàng)研究,，它為我們的非病毒,、多基因 UltraCAR-T平臺(tái)增加了檢查點(diǎn)封鎖，”Precigen總裁兼首席執(zhí)行官Helen Sabzevari博士說,，“PRGN-3007無需將抗原特異性CAR-T與單獨(dú)的檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合,，這有可能避免全身毒性并降低成本。這項(xiàng)新研究是我們向UltraCAR-T 庫(kù)方法邁出的重要一步，它旨在根據(jù)患者的癌癥適應(yīng)癥和生物標(biāo)志物概況,，在患者的醫(yī)療中心使用隔夜制造提供個(gè)性化的自體UltraCAR-T療法,。”

▲Precigen總裁兼首席執(zhí)行官Helen Sabzevari博士

ROR1在胚胎發(fā)生過程中主要由神經(jīng)嵴細(xì)胞表達(dá),，出生后脂肪組織中存在少量的表達(dá),，在胰腺、肺,、B前體細(xì)胞也有極少量的表達(dá),，但在多種各種癌癥中過度表達(dá)，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL),、套細(xì)胞白血病(MCL),、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)等血液腫瘤和乳腺癌陰性乳腺癌(TNBC)、胰腺癌,、卵巢癌和肺腺癌等實(shí)體瘤,。因此，ROR1成為CAR-T細(xì)胞治療從血液腫瘤突破實(shí)體瘤的一個(gè)理想靶點(diǎn),。

2021年1月14日,，Lentigen與Oncternal達(dá)成共同潛在信號(hào)協(xié)議以推動(dòng)ROR1靶向CAR-T細(xì)胞工程項(xiàng)目，Oncternal計(jì)劃在2021下半年完成ROR-targeting CAR-T細(xì)胞療法的首次人體試驗(yàn),。

Celularity也在進(jìn)行靶向ROR1的CAR-NK細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞的臨床前研究。CYNK-101是Celularity研發(fā)的一種胎盤衍生的同種異體NK細(xì)胞療法,，它通過基因工程改造,，可以與治療性抗體產(chǎn)生協(xié)同作用。

CAR-T細(xì)胞治療是一種很有前途的免疫治療方法,，對(duì)血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤的治療效果令人鼓舞,。同時(shí)，人們也對(duì)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤充滿了期待,。ROR1靶點(diǎn)是CAR-T細(xì)胞治療中新的嘗試,，提供更強(qiáng)效、可耐受和易得的細(xì)胞療法,，解決患者顯著未滿足的需求,。