有些家族注定更易患癌

撰文 | 燕小六

來廣州問診,，是小陳一家最后的嘗試,。

小陳22歲，患有復(fù)雜的晚期結(jié)腸癌,。右側(cè)腹部有巨大腫瘤,，侵襲范圍上至肝下緣，下至骨盆入口,，外側(cè)侵犯腹壁,，內(nèi)側(cè)廣泛侵犯腰大肌，伴有局部感染,。這導(dǎo)致他疼痛劇烈,、無法直立，行動(dòng)只能依靠輪椅,。

小陳曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做過手術(shù),，病理證實(shí)為回盲部粘液腺癌。術(shù)后6個(gè)療程的化療以及放射性粒子植入治療等,，都沒能控制住病情。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生不建議其繼續(xù)抗腫瘤治療,。

中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科副主任丁培榮教授接診小陳,。他發(fā)現(xiàn)一個(gè)“此前醫(yī)生們沒深挖的細(xì)節(jié)”：在小陳母親的家族中，小陳外婆患腸癌,，姨媽患鼻咽癌,。而針對(duì)小陳的進(jìn)一步檢查顯示，是腸癌伴MMR基因突變，具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）現(xiàn)象,。

這指向一個(gè)診斷：小陳患有林奇綜合征,，一種常染色體外顯不全的遺傳性疾病，是臨床上最為常見的結(jié)直腸癌綜合征,。

“癌易感家族”：基因惹的禍

1966至1967年,，美國克瑞頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院亨利·林奇（Henry Lynch）先后報(bào)告8個(gè)“癌易感家族”，并總結(jié)出臨床特征：家族中有多人在年輕時(shí)確診結(jié)直腸癌,，且發(fā)病年齡隨著遺傳代數(shù)的延續(xù)逐漸年輕化,；家族成員發(fā)生胃癌、子宮內(nèi)膜癌,、卵巢癌等風(fēng)險(xiǎn)也高于其他人,。

1984年，理查德·波蘭德（C. Richard Boland）將之命名為“林奇綜合征”：家族中僅發(fā)生結(jié)直腸癌的稱為“林奇Ⅰ型”,，既發(fā)生結(jié)直腸癌又發(fā)生其他腸外腫瘤的家族是“林奇Ⅱ型”,。

近年研究顯示，林奇綜合征源于一組錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）發(fā)生突變,，主要包括MLH1,、MSH2、MSH6和PMS2,。85%-90%的林奇綜合征家族能檢測(cè)到MLH1和MSH2突變,，10%-15%存在MSH6突變，少數(shù)家族存在PMS2突變,。

作為國內(nèi)遺傳性腸癌家族風(fēng)險(xiǎn)管理最有經(jīng)驗(yàn)的專家之一,，丁培榮教授建議小陳母親也接受相關(guān)篩查?；驒z測(cè)顯示,，小陳母親攜帶林奇綜合征相關(guān)的MMR基因突變。隨后的腸鏡檢查發(fā)現(xiàn),，其患有橫結(jié)腸腫瘤,。

由于小陳的治療目標(biāo)包括控制腫瘤、站起來,，其術(shù)前準(zhǔn)備期較長(zhǎng),。丁培榮教授決定，先幫小陳母親完成結(jié)腸癌微創(chuàng)手術(shù),。術(shù)后病理證實(shí),，這是非常早期的腫瘤，無需其他治療,。

既然是遺傳病,，為啥子女病了,，父母沒事？

2015年,，中山大學(xué)腫瘤防治中心開設(shè)遺傳性腸癌門診,。丁培榮教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，在日常工作中,，他和團(tuán)隊(duì)遇到過很多類似小陳這樣“子女先發(fā)病,、父母才確診”的情況。

丁培榮教授提及一位19歲女孩,。她因便血前來就醫(yī),，確診低位直腸癌。此后,，女孩被確診為林奇綜合征,。她媽媽被發(fā)現(xiàn)攜帶突變基因，未查出患癌或癌前病變,。

但由于她家僅在祖父母輩發(fā)現(xiàn)1人患肝癌,，女孩并不符合阿姆斯特丹等臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ于1991年提出,，包括5個(gè)臨床診斷指標(biāo)：家族中有3例及以上成員患有結(jié)直腸腫瘤,，其中至少有1例患病者為其他2例的一級(jí)血親，家族中最少連續(xù)2代中有結(jié)直腸癌發(fā)生,，家族中最少有1例患病者發(fā)病年齡小于50歲,，排除家族性息肉病。

1999年,，阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ出爐,，將林奇綜合征相關(guān)的腸外腫瘤納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，即家族中有3例及以上患：結(jié)直腸癌,、子宮內(nèi)膜癌,、胃癌、卵巢癌等林奇相關(guān)腫瘤,。

林奇綜合征診斷還有貝斯特標(biāo)準(zhǔn),，同樣要看發(fā)病年齡、家族史,、既往病史等,。

“上述標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性低是全球性問題。在我國,，80%的患者可能被漏掉,。”丁培榮教授曾獲邀在國際會(huì)議上報(bào)道“中國人群林奇綜合征系統(tǒng)性分子篩查研究”,。該研究篩查3000多人,，發(fā)現(xiàn)僅百分之十幾的人符合前述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

丁培榮教授告訴“醫(yī)學(xué)界”,，其背后原因很多,。比如，我國長(zhǎng)時(shí)間實(shí)行計(jì)劃生育,，大部分家庭人口少,，再加上一些人不清楚祖輩們的死亡原因，這都導(dǎo)致家族史“無法追蹤”,。

但林奇綜合征并不是少見,、罕見疾病。中山大學(xué)腫瘤防治中心大樣本數(shù)據(jù)顯示,，它約占我國結(jié)直腸癌的2.9%,。結(jié)合全球有報(bào)道的大樣本研究（0.7%-3.1%），我國的林奇綜合征發(fā)生率居于高位,。

丁培榮教授指出,，2010年至今，該院接診到結(jié)直腸癌患者,，不考慮發(fā)病年齡,、家族史，都會(huì)進(jìn)行MMR免疫組化檢測(cè)或MSI檢測(cè),。這不僅能達(dá)到篩查目的,，還能判斷患者預(yù)后、指導(dǎo)治療等,?；颊叽_診后，還會(huì)動(dòng)員其家庭成員做基因篩查,，以及早發(fā)現(xiàn),、做好預(yù)防。目前,，我國不少醫(yī)院也開始采用這一診療模式,。

哪些人要格外警惕

“曾有一名26歲男性，非?？上?。他因腹痛來院就診，腸鏡發(fā)現(xiàn)升結(jié)腸癌,。CT檢查發(fā)現(xiàn)其腹盆腔多發(fā)種植轉(zhuǎn)移,。追問家族史，發(fā)現(xiàn)他媽媽幾年前曾患結(jié)腸癌,，手術(shù)治愈,。該男子隨后被確診為林奇綜合征,。但在當(dāng)時(shí)的診療條件下，因其腹腔存在廣泛轉(zhuǎn)移,、失去手術(shù)機(jī)會(huì),，只能姑息化療。如果他媽媽就診時(shí),，醫(yī)生對(duì)遺傳性腸癌有深刻認(rèn)識(shí),，推薦家屬進(jìn)行定期篩查，這種悲劇完全有可能避免,?！倍∨鄻s教授指出，及早識(shí)別高危人群,，并對(duì)遺傳性結(jié)直腸癌患者及家屬進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的管理,，十分重要。

他指出,，如今民眾健康認(rèn)識(shí)程度加強(qiáng),，不再回避“遺傳性癌癥”這一話題。即使檢出攜帶林奇綜合征突變基因,，也不等于必患癌,。一般，攜帶林奇綜合征相關(guān)突變基因者,，一生中患結(jié)直腸癌的可能性約為50%-70%,，平均發(fā)病年齡為45歲；女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率約為40%-60%,。在發(fā)病過程中,，環(huán)境、飲食等因素也在發(fā)揮作用,。

對(duì)攜帶突變的健康人群,，不建議進(jìn)行預(yù)防性結(jié)腸切除。從預(yù)防看,，若直系親屬確診林奇綜合征,，應(yīng)在20-25歲開始結(jié)腸鏡檢查，每隔1-2年復(fù)查一次,。從30-35歲,，女性親屬每年可通過婦科檢查、盆腔超聲檢查,、CA125檢測(cè)和抽吸活檢的方法,，篩查子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。

監(jiān)測(cè)胃癌時(shí),，推薦對(duì)突變基因攜帶者進(jìn)行幽門螺桿菌篩查,，并接受治療,、清除細(xì)菌。對(duì)于胃癌發(fā)病率高的某些群體,，推薦1-3年做一次上消化道內(nèi)鏡檢查,。

因監(jiān)測(cè)手段的敏感性和特異性低,，目前不推薦監(jiān)測(cè)其他林奇相關(guān)癌癥,。

此外，中山大學(xué)腫瘤防治中心團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),，我國民眾的結(jié)直腸癌表型顯著異于西方人群,，病變部位以直腸多見，發(fā)病年齡比西方國家提前10-12年,?！?5歲后，普通人群發(fā)生結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,，要加強(qiáng)篩查,。”