“雖然現(xiàn)在還是健康的, 但是我已經(jīng)完全預(yù)料到,，我會(huì)很早死于癌癥,。”

“我的爺爺死于癌癥，他的10個(gè)孩子中也有6人死于癌癥,。”

“我的家族,，一定是遭受了詛咒！”

1.

這是1895年,，女裁縫師葛寶琳(Pauline Gross)對(duì)她的雇主,，美國(guó)病理學(xué)家吳愛哲(Aldred Scott Warthin)訴說的悲痛境遇。因著家族的不幸,，她恐懼著厄運(yùn)會(huì)降臨在自己身上而又無(wú)能為力,，終日郁郁寡歡。

葛寶琳的爺爺1796年出生在德國(guó),，1831年移民到美國(guó),，在60歲時(shí)死于腸癌。老爺子有5個(gè)兒子和5個(gè)女兒,，其中4個(gè)兒子和2個(gè)女兒死于癌癥,。老爺子的孫輩共計(jì)70人，其中33人死于癌癥,。而且,，這個(gè)家族的癌癥并非隨機(jī)發(fā)生，而是有一定規(guī)律：集中在結(jié)腸,、胃,、子宮和卵巢,。

葛寶琳擔(dān)心的事情最終發(fā)生了。46歲,，子宮內(nèi)膜癌奪走了她年輕的生命,。

葛寶琳的爺爺，中間男子,。1856年死于癌癥,，享年僅60歲?？缭绞兰o(jì)的圖像,，像素有點(diǎn)渣，請(qǐng)見諒,。

2.

眼見著葛寶琳的悲劇如同預(yù)言一般實(shí)現(xiàn),，吳愛哲備感震驚。

吳愛哲于1893年在密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位,，是一位受過專業(yè)訓(xùn)練的病理學(xué)家,。他敏銳地察覺到，這可能是一種家族遺傳性疾病,。抱著對(duì)這個(gè)家族的十分同情,，他開始著手追蹤。

吳愛哲發(fā)現(xiàn),，葛寶琳的直系兄弟姐妹包括10名成員,，其中有2例子宮癌，2例胃癌和1例腹部腫瘤,，這5名癌癥患者的后代也患有多種癌癥,。在沒有患有癌癥的家庭中，則沒有一個(gè)后代患上過癌癥,。 據(jù)此,，吳愛哲得出初步的結(jié)論：至少在這種情況下，家族性的癌癥易感性是存在的,。他將這個(gè)家族稱為“G家族”,，發(fā)表了相關(guān)論文。

吳愛哲早期所繪的“G家族”譜系,，于1913年發(fā)表在Arch Int Med雜志上,。可以看到癌癥患者們的年齡都相當(dāng)年輕,，不過四十出頭而已,。先代成員的發(fā)病部位集中在胃和子宮。

在吳愛哲的論文中還報(bào)道,，在1895至1912年期間,，他在密歇根大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了3600例腫瘤,，其中1600例為癌，其中“約15%”有癌癥家族史,。1925年,，吳愛哲發(fā)表了關(guān)于“G家族”的進(jìn)一步研究：在146名家族成員中，約32%患有癌癥,，發(fā)病中位年齡為37.9歲,；家族的癌癥易感性確實(shí)存在，尤其對(duì)于胃腸道和子宮的癌癥,；該家族的3名年輕成員患有闌尾炎,，但在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)患有晚期癌癥，提示這些家族性癌癥中的腸癌傾向于發(fā)生在近端結(jié)腸……

1931年,，吳愛哲去世了,，他的同事繼續(xù)了他的工作。1936年,，他們發(fā)表了更進(jìn)一步的追蹤研究,，發(fā)現(xiàn)隨著追蹤時(shí)間的延長(zhǎng)，連續(xù)幾代人的癌癥發(fā)病率逐漸下降,，平均因癌癥死亡年齡升至48.3歲,。

從1937年開始，這個(gè)故事被暫時(shí)地淡忘,，直到25年后......

3.

時(shí)光穿梭到1962年，美國(guó)內(nèi)科住院醫(yī)師林奇（Henry T. Lynch）接診了一名過度飲酒的男子,，男子正從酒精所致的震顫性譫妄中恢復(fù)過來(lái),。

當(dāng)年林奇做住院醫(yī)時(shí)所在的內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，現(xiàn)今已是風(fēng)景如畫的現(xiàn)代化醫(yī)學(xué)中心,。不知當(dāng)年景象留到如今有幾分,？

“我酗酒不是沒有原因的，”男子向林奇醫(yī)生吐露了心聲,，“因?yàn)槲疫t早會(huì)患上結(jié)腸癌,，然后死于它，就像我家里的每個(gè)人一樣,。”

此后不久,，這名男子被診斷出腎上腺皮質(zhì)癌，年僅44歲,。

和數(shù)十年前的吳愛哲一樣,，林奇也敏銳地意識(shí)到這可能是一種家族性遺傳疾病。起初,，林奇懷疑這是“家族性腺瘤性息肉病”(Familial Adenomatous Polyposis

, FAP),。在當(dāng)時(shí),，許多臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)家相信，所有的遺傳性結(jié)直腸癌疾病,，都和息肉相關(guān),，比如說FAP。

FAP的一大臨床特征：腸道中會(huì)長(zhǎng)出成百上千的息肉,。FAP是由于APC基因突變?cè)斐傻?。突變攜帶者終身的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為接近100%。

然而,，隨著調(diào)查的展開,，林奇和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這名男子家族中的結(jié)直腸癌患者并沒有多發(fā)性結(jié)腸息肉,。也就是說,，這個(gè)家族的疾病不是FAP。

同時(shí),，由于家族成員們和林奇的團(tuán)隊(duì)配合得非常好,，團(tuán)隊(duì)也得知了更多的事實(shí)：患癌的家族成員為數(shù)不少，很多涉及結(jié)腸,，而且通常在早年就發(fā)?。幌喈?dāng)多的家族成員患有多種原發(fā)性癌癥,；在女性成員當(dāng)中,，結(jié)直腸癌的發(fā)生通常也伴隨著子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)生……這些是先前的文獻(xiàn)從未報(bào)道過的。

林奇意識(shí)到,，他們正在調(diào)查的,，是一種新的遺傳性癌癥綜合征。

這名男子的家系不是林奇觀察到的唯一一個(gè)有癌癥遺傳的家系,。1966-1967年,，林奇詳細(xì)報(bào)道了幾個(gè)家庭，在Arch Intern Med.等醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了數(shù)篇文章,。

1966年,，林奇在Arch Intern Med.上報(bào)道的一個(gè)患者家系圖譜

4.

隨著對(duì)癌癥家系的不斷調(diào)查，林奇最終知道了吳愛哲的“G家族”,。他接過前人的接力棒,，繼續(xù)對(duì)這個(gè)家族的追蹤。為了收集更詳盡的病例資料,，林奇安排了“G家族”在密歇根州的家庭聚會(huì),，通過詳細(xì)的醫(yī)學(xué)遺傳調(diào)查，獲得了超過650名家族成員的數(shù)據(jù)（其中95人已發(fā)生癌癥）,。1971年,，林奇發(fā)表了對(duì)“G家族”回訪的研究文章,。同數(shù)十年前一樣，這個(gè)家族癌癥患者成員的后代,，依然面臨著在早年就發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn),。

林奇認(rèn)識(shí)到了這是一種常染色體顯性遺傳的疾病，并在文章中使用“癌癥家族綜合征”（Cancer Family Syndrome）一詞來(lái)描述,。然而,，林奇的觀點(diǎn)遭到了質(zhì)疑：當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為癌癥的發(fā)生主要和環(huán)境相關(guān)，這樣家族性的癌癥是由于類似的致癌物暴露所致,。很少人認(rèn)同這與遺傳相關(guān),。這個(gè)詞沒有被當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界廣泛接受。

在當(dāng)時(shí)人們對(duì)遺傳學(xué)的認(rèn)知水平下,，這種質(zhì)疑是合理的,。即便放到今天，因?yàn)楸┞队陬愃频闹掳┪锒奂l(fā)生的癌癥也屢見不鮮,。

我國(guó)臺(tái)灣省同胞喜嚼檳榔而導(dǎo)致口腔癌高發(fā),。當(dāng)?shù)匦l(wèi)生機(jī)構(gòu)邀請(qǐng)受害于檳榔的口腔癌術(shù)后人士為戒檳榔宣傳，直言“十個(gè)口腔癌,，九個(gè)嚼檳榔”,。

比如我國(guó)湖南省口腔癌高發(fā)，與當(dāng)?shù)孛癖娤步罊壚葡嚓P(guān),，臺(tái)灣省也是如此,。檳榔中含大量生物堿，作用于口腔黏膜后會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜纖維化,，長(zhǎng)久嚼食,，大大增加患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)。不過這是后話,。

1984年,，醫(yī)學(xué)博士柏理察(C.Richard Boland)已認(rèn)識(shí)到同樣的疾病,，但他發(fā)現(xiàn)有些家族會(huì)發(fā)生多種癌癥,，而有些家族只發(fā)生結(jié)直腸癌。于是柏理察創(chuàng)造了術(shù)語(yǔ)“林奇綜合征I”（Lynch Syndrome I）和“林奇綜合征II”（Lynch Syndrome II）來(lái)區(qū)分只發(fā)生腸癌的家族和發(fā)生多種癌癥的家族,。盡管現(xiàn)在林奇綜合征已經(jīng)不再分I/II型了,，這卻是”林奇綜合征“這個(gè)名字第一次登上歷史舞臺(tái)。

柏理察博士,。柏理察博士本人亦具有癌癥家族史,。他的父親于26歲被診斷出結(jié)腸癌，祖父在27歲時(shí)患上結(jié)腸癌并在46歲死于直腸癌,。他父親家里的13個(gè)兄弟姐妹中,，有10人患有癌癥,。柏理察博士坦言：“我有動(dòng)力去弄清楚發(fā)生了什么。我有一種迫切感,，需要盡早做一些有價(jià)值的事情,，因?yàn)槲艺J(rèn)為我可能不會(huì)活過30歲。”實(shí)際上,，柏理察博士如今已經(jīng)到了古稀之年,，并仍熱心于遺傳性腫瘤領(lǐng)域。

從20世紀(jì)60年代到90年代,，人們對(duì)林奇綜合征的了解進(jìn)展緩慢,。臨床表型上，人們制定了診斷林奇綜合征的標(biāo)準(zhǔn),，而在研究它的發(fā)生機(jī)制上卻難有突破,。這一切均是受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)。但很快,，謎團(tuán)就會(huì)解開了......

5.

來(lái)到21世紀(jì),，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，困擾“G家族”跨越世紀(jì)的癌癥疑云終于破散,。

利用基因檢測(cè)的手段,，林奇團(tuán)隊(duì)鑒定出“G家族”的致病變異發(fā)生在MSH2基因。2005年,，這項(xiàng)研究成果發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA上,。自1913年首次報(bào)道至2005年，“G家族”共有929名后裔,，其中85名發(fā)生了結(jié)直腸癌,、子宮內(nèi)膜癌、胃癌,、腦癌,、卵巢癌等癌癥。

若林奇綜合征患者與一健康人結(jié)婚,，則生育出來(lái)的孩子只有50%幾率會(huì)遺傳此病,，另外50%的幾率是健康而不受影響。無(wú)論該患者是男是女,，皆是如此,。這種遺傳模式稱為“常染色體顯性遺傳”，解釋了為何“G家族”后代的發(fā)病患者逐漸減少,。

與林奇綜合征相關(guān)的基因并非只有MSH2基因一個(gè),，實(shí)際上總共有5個(gè)，分別是MLH1, MSH2, MSH6, PMS2和EPCAM.

為什么這些基因的變異會(huì)導(dǎo)致一個(gè)家族的人都有早年發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)呢？原來(lái),，MLH1,MSH2,MSH6和PMS2是錯(cuò)配修復(fù)基因,，它們編碼的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)糾正DNA復(fù)制中產(chǎn)生的錯(cuò)誤（包括堿基替換和小的插入缺失），當(dāng)這些基因發(fā)生致病變異時(shí),，這些充當(dāng)“修理工”角色的蛋白質(zhì)就無(wú)法正常工作,。DNA的錯(cuò)誤不能被修復(fù)，越積累越多,，最終導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生,。

而第5個(gè)基因EPCAM，雖然不是錯(cuò)配修復(fù)基因,，但它的致病變異同樣可以導(dǎo)致MSH2基因編碼的蛋白無(wú)法正常工作,。

DNA的復(fù)制過程并不是完美的，產(chǎn)生錯(cuò)誤是正常的,。只要能修復(fù)過來(lái)就沒啥大問題,。就像我們?nèi)艘矔?huì)犯錯(cuò)一樣，知錯(cuò)能改善莫大焉,。

6.

如今,，我們對(duì)林奇綜合征的篩查診斷已經(jīng)有一套完整的流程?；驒z測(cè)逐漸成為了林奇綜合征診斷的最有效的手段,。像“G家族”這樣的家庭，不必再如百年前一般,，籠罩在癌癥愁云下,。

要知道，林奇綜合征并非多么罕見的疾病,。據(jù)估計(jì),，每300人中就有1人攜帶林奇綜合征相關(guān)變異，即人群中的比例約為0.33%,。按照全球人口60億估算,，即有約2000萬(wàn)人受其影響。所幸,，如今,，我們有了更豐富的手段與之對(duì)抗。

前人栽了樹,，后人才有得乘涼,。享受科技的今天,，不能忘記前輩們進(jìn)行了多少艱辛的工作,，才讓今天的我們不必再恐懼。讓我們記住大力推動(dòng)人們對(duì)于遺傳性腫瘤認(rèn)識(shí)的這兩位科學(xué)家：

吳愛哲，Aldred Scott Warthin,，（1866-1931）,。他是歷史上第一位報(bào)道林奇綜合征的科學(xué)家。

林奇,，Henry T. Lynch,，（1928-）。大力推動(dòng)了人們對(duì)于遺傳性腫瘤的進(jìn)展,，被譽(yù)為遺傳性腫瘤之父,。

林奇至今仍在繼續(xù)遺傳性腫瘤的研究，即使已是91歲高齡,。就在三天前,，4月9號(hào)，林奇和他的團(tuán)隊(duì)剛剛在著名醫(yī)學(xué)期刊Cancer Research上又發(fā)表了一篇研究,，關(guān)于CDKN2A基因和FAMMM綜合征家庭,。他或許不能治愈癌癥，但他在用盡余生的力量,，幫助更多家庭擺脫癌癥的困擾,。

愿我們也可以幫助更多人，用知識(shí)的力量驅(qū)散陰霾

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