1  腸道菌群與冠心病

 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease,，CAD）又稱(chēng)冠心病,，是最主要的心血管疾病，無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家,，都是發(fā)病率和死亡率很高的疾病之一,，給世界公共衛(wèi)生帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)。冠心病是由動(dòng)脈粥樣硬化或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化閉塞引起的心血管疾病，其病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成,，臨床表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛,、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或心源性猝死,，而動(dòng)脈壁內(nèi)斑塊破裂所致的急性心肌梗死是導(dǎo)致死亡的主要原因之一,。研究表明，肥胖,、炎癥及代謝紊亂性疾病如胰島素抵抗,、高胰島素血癥、血脂異常是導(dǎo)致CAD的主要危險(xiǎn)因素,，而腸道菌群組成結(jié)構(gòu)比例變化及其代謝產(chǎn)物異常是以上危險(xiǎn)因素發(fā)生的主要原因,。

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病,，其發(fā)生過(guò)程主要表現(xiàn)為由多種病原體引起的血管壁和血管外感染，從而導(dǎo)致血管壁的炎癥,。血管內(nèi)感染多是由肺炎衣原體,、皰疹病毒、幽門(mén)螺桿菌等病原體引起,，血管外感染則是由口腔牙周及支氣管等病灶引發(fā),。

大量研究表明，肺炎衣原體導(dǎo)致的血管內(nèi)炎癥反應(yīng)與AS的形成與發(fā)展密切相關(guān),。用肺炎衣原體感染家兔,，能夠觀(guān)察到家兔動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，誘導(dǎo)家兔AS形成,。同時(shí),，肺炎衣原體能夠在體外引起巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cells,，VECs）和平滑肌細(xì)胞的自主促炎作用,，并且在人動(dòng)脈粥樣硬化病灶處已經(jīng)檢測(cè)到肺炎衣原體的存在。除腸道菌群外,，在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中口腔微生物群落也被檢測(cè)到,，在一項(xiàng)超過(guò)12 000名參與者的大型研究中，已經(jīng)證實(shí)了不良的口腔衛(wèi)生與心血管疾病和低級(jí)別的炎癥水平相關(guān),。同時(shí),，也有研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化（心肌梗死或中風(fēng)）患者口腔內(nèi)厭氧球菌的相對(duì)豐度顯著高于健康對(duì)照組,。關(guān)于牙周疾病與心血管疾病的流行病學(xué)關(guān)系已經(jīng)被證實(shí),，口腔微生物在心血管疾病病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。此外，幽門(mén)螺桿菌感染與心血管疾病發(fā)生發(fā)展也可能存在聯(lián)系,?？偟膩?lái)說(shuō)，眾多研究表明,，致病菌感染與CAD有關(guān),。然而，在許多大規(guī)模,、前瞻性臨床研究中,，抗生素的使用未能顯示出對(duì)CAD有效的治療或預(yù)防作用，使得微生物在心血管疾病發(fā)生中的作用仍有爭(zhēng)議,。除腸道菌群組成改變所致慢性感染外,，腸道菌群代謝物也被認(rèn)為與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。為了與遠(yuǎn)端器官溝通,，腸道菌群會(huì)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物,，一些代謝產(chǎn)物會(huì)穿過(guò)腸上皮細(xì)胞，進(jìn)行級(jí)聯(lián)傳遞,，進(jìn)而直接或間接影響宿主遠(yuǎn)端器官的代謝與生理過(guò)程,。這些腸道菌群代謝物主要包括三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）,、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids,，SCFAs）、膽汁酸,。

人攝入富含膽堿,、甜菜堿及左旋肉堿的食物后，經(jīng)腸道微生物轉(zhuǎn)化生成三甲胺（trimethylamine,，TMA）,，TMA在黃素單加氧酶家族（FMOx）氧化作用下，最終生成TMAO,。TMAO作為AS和心臟代謝性疾病預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)因子,，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。研究表明,，小鼠日糧中補(bǔ)充膽堿,、TMAO或甜菜堿能夠促進(jìn)多種與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的巨噬細(xì)胞清除受體的上調(diào)，增加巨噬細(xì)胞膽固醇的積累和泡沫細(xì)胞形成,，促進(jìn)AS形成,。無(wú)菌小鼠或使用抗生素短期消除腸道菌群，則能緩解AS形成,，這同樣說(shuō)明了腸道菌群在人TMAO生成過(guò)程中扮演重要角色,。對(duì)超過(guò)1 800名穩(wěn)定型心臟病患者進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影的研究表明,，TMAO相關(guān)代謝物包括膽堿、甜菜堿和左旋肉堿都與流行性心血管疾病的發(fā)生呈正相關(guān),，對(duì)4 007名接受選擇性冠狀動(dòng)脈造影的心臟病患者進(jìn)行隨訪(fǎng),，3年隨訪(fǎng)期內(nèi)如果患者循環(huán)中TMAO水平升高，則患者發(fā)生重大不良心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍,。使用動(dòng)物模型的研究也發(fā)現(xiàn),，TMAO改變血小板鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起凝血酶原效應(yīng),，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),。TMA裂解酶作為T(mén)MAO合成過(guò)程的關(guān)鍵酶，在TMAO生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用,，所以,，靶向TMA裂解酶，抑制TMA裂解酶活性,，進(jìn)而降低TMAO水平,，改善心血管患者病程是可行的。最近一項(xiàng)研究中,，研究者篩選得到一種膽堿的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物DMB,，DMB能夠通過(guò)抑制TMA裂解酶活性，來(lái)減少循環(huán)中TMAO水平,，抑制高膽堿/L-左旋肉堿飼喂小鼠AS的形成。同時(shí),，DMB能夠抑制高膽堿飲食誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠泡沫細(xì)胞的形成,。盡管許多臨床觀(guān)察結(jié)果已經(jīng)證明血漿中TMAO水平與心血管疾病發(fā)生存在必然聯(lián)系，但仍缺乏TMAO如何直接或間接影響心血管疾病的機(jī)制研究,，靶向這一途徑能否降低人類(lèi)患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并不清楚,，但這仍是未來(lái)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。

越來(lái)越多的研究表明腸道菌群在AS的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用,，腸道菌群可以通過(guò)激活免疫系統(tǒng),、改變宿主膽固醇代謝以及產(chǎn)生代謝產(chǎn)物來(lái)影響AS的發(fā)生發(fā)展。靶向腸道菌群能否成功治療AS尚不清楚,，但可以知道的是長(zhǎng)期服用抗生素來(lái)改變腸道菌群這一方法是不可行的,。與長(zhǎng)期服用抗生素相比，膳食干預(yù)在防治AS的過(guò)程中可能更為實(shí)用,。同時(shí),，調(diào)節(jié)在AS發(fā)病過(guò)程中有重要作用的腸道菌群代謝產(chǎn)物（如TMAO及其他小分子），也可能是治療AS的新策略,。

2  腸道菌群與高血壓

高血壓作為一種常見(jiàn)的慢性心血管疾病,，能夠使心臟和血管功能改變，導(dǎo)致卒中、CAD及腎臟疾病,。目前全球高血壓患者預(yù)計(jì)超過(guò)10億人,，每年導(dǎo)致約900萬(wàn)人死亡，為全球公共健康帶來(lái)極大負(fù)擔(dān),。高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,，是遺傳及環(huán)境等因素共同作用的結(jié)果。近年研究表明,，一些腸道微生物相對(duì)豐度的變化可以引起相應(yīng)代謝物的改變,，這些代謝物與高血壓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,，調(diào)整飲食及生活方式,、攝入有益菌來(lái)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)可能成為高血壓治療的潛在途徑。

高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,，誘因多樣,，是多種因素共同作用的結(jié)果，在人體和動(dòng)物模型的研究表明,，多種因素能夠通過(guò)影響腸道微生物及其代謝物進(jìn)而影響宿主血壓水平,。Tao等動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群相對(duì)豐度和均勻性顯著降低,，厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值增加,，同時(shí)伴隨著產(chǎn)乙酸、丁酸細(xì)菌菌群減少,，分泌乳酸細(xì)菌菌群增加,。在慢性血管緊張素Ⅱ灌注大鼠高血壓模型中，也觀(guān)察到相似的結(jié)果,，同時(shí)給予米諾環(huán)素治療后,，能夠成功減緩大鼠血壓的升高，并降低厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值,，提示米諾環(huán)素能夠通過(guò)降低厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值來(lái)重新平衡腸道菌群結(jié)構(gòu),。在人體宿主研究中，Li等對(duì)41名健康對(duì)照者,、56名高血壓前期和99名原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了宏基因組測(cè)序和代謝組學(xué)測(cè)定,，分析受試者體內(nèi)腸道菌群的組成、功能及代謝物差異,。結(jié)果顯示,，與健康對(duì)照組相比，高血壓前期及原發(fā)性高血壓組腸道菌群相對(duì)豐度及多樣性顯著降低,。同時(shí),，高血壓前期與原發(fā)性高血壓組腸道菌群特征非常相似,，普里沃菌屬和克雷伯桿菌屬在高血壓兩組中的比例過(guò)高。將腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠上,，觀(guān)察到血壓升高的現(xiàn)象可以通過(guò)腸道菌群傳遞,，證明了腸道菌群對(duì)宿主血壓的直接影響。關(guān)于高血壓患者腸道菌群多樣性改變的問(wèn)題,，卻在另一項(xiàng)研究中得到了相反的結(jié)論,，Mushtaq等收集50名Ⅲ期高血壓患者和30名健康人的糞便樣本，通過(guò)PCR-DGGE對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定,，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的腸道菌群多樣性要高于健康組,。所以，腸道菌群結(jié)構(gòu)在高血壓發(fā)病中所扮演的角色,，仍需進(jìn)一步研究,。維生素D缺乏可能在腸道菌群失調(diào)形成高血壓的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。除腸道菌群結(jié)構(gòu)改變外,，腸道菌群代謝物同樣與血壓調(diào)節(jié)有關(guān),。腸道菌群代謝物SCFAs主要通過(guò)與分布在腎臟及血管平滑肌中的嗅覺(jué)感受受體Olfr78和G蛋白偶聯(lián)受體Gpr41相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓,。丙酸鹽能夠在體外誘導(dǎo)血管擴(kuò)張,，在野生型小鼠中產(chǎn)生急性降血壓反應(yīng)，而這種降血壓效應(yīng)能夠通過(guò)阻斷Olfr78和Gpr41的表達(dá)被緩解,。同時(shí),，抗生素治療能夠調(diào)節(jié)Olfr78敲除小鼠血壓，表明腸道菌群代謝物能夠通過(guò)與受體相互作用影響血壓,。

以上研究表明,，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在維持機(jī)體生理平衡中發(fā)揮重要作用，腸道菌群很有可能具有直接的生理作用（如作用于宿主信號(hào)通路Gpr41和Olfr78）,。口服抗生素來(lái)改變腸道菌群組成來(lái)治療高血壓是心血管領(lǐng)域的一個(gè)新發(fā)現(xiàn),，但目前口服抗生素調(diào)節(jié)血壓尚缺乏有力的臨床證據(jù),。有研究報(bào)道了一例應(yīng)用3種抗生素聯(lián)合治療難治性高血壓成功的臨床案例，說(shuō)明抗生素可能通過(guò)改善腸道菌群結(jié)構(gòu),，調(diào)節(jié)血壓,。但這只是個(gè)例，具體機(jī)制仍需更多的臨床和基礎(chǔ)研究來(lái)證明,。同時(shí),，改變飲食結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變腸道菌群組成和相對(duì)豐度,，影響腸道菌群代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)控血壓,，也成為長(zhǎng)期控制血壓的新思路,。

3  腸道菌群與心肌梗死

心肌梗死是全世界心臟性疾病猝死的主要原因，心肌梗死過(guò)程心臟伴隨許多病理性改變,，包括炎癥,、心肌細(xì)胞凋亡、左心室擴(kuò)張,，并最終導(dǎo)致心力衰竭,。研究表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物在維持機(jī)體健康和疾病易感性過(guò)程中發(fā)揮重要作用,。Lam等在2012年就首先強(qiáng)調(diào)了腸道微生物與心肌梗死機(jī)制之間的聯(lián)系,，他們發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行缺血損傷再灌注前，通過(guò)口服萬(wàn)古霉素可使血清瘦素水平降低38%,，心肌梗死面積減少27%,，并改善術(shù)后機(jī)械功能的恢復(fù)。使用益生菌也能使血清瘦素水平下降41%,，心肌梗死面積減少29%,，缺血后機(jī)械功能恢復(fù)的更好。在人體研究中,，對(duì)49名健康對(duì)照者,、50名穩(wěn)定冠心病患者和100名ST段抬高型心肌梗死患者（STEMI）腸道菌群進(jìn)行宏基因組分析，發(fā)現(xiàn)STEMI患者全身微生物群中更高的微生物豐富度和多樣性及腸道菌群易位的顯著增加與全身炎癥和不良心血管預(yù)后相關(guān),。腸道菌群代謝物TMAO與心肌梗死的發(fā)病率也具有相關(guān)性,，在1型糖尿病患者中，高濃度血漿TMAO與心血管疾病的死亡率及不良預(yù)后顯著相關(guān),；在HIV攜帶患者中同樣發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝物,，包括膽堿、甜菜堿及TMAO與HIV攜帶者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,、頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊和心肌梗死獨(dú)立相關(guān),，表明腸道菌群在HIV相關(guān)心肌梗死中具有潛在作用。Gan等制作大鼠慢性冠狀動(dòng)脈結(jié)扎心肌梗死模型,，在造模成功后,，對(duì)不同組別大鼠用安慰劑或益生菌鼠李糖乳桿菌GR-1進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)GR-1能夠緩解大鼠左心室肥大,，改善左心室收縮和舒張功能以及射血分?jǐn)?shù),。后續(xù)越來(lái)越多的研究證明了動(dòng)物模型心肌梗死的易感性與腸道菌群相關(guān)。在對(duì)心肌梗死的研究中,，通過(guò)抗生素治療消除了腸道菌群易位,，減輕了心肌梗死小鼠的全身炎癥和心肌細(xì)胞損傷。改變生活方式如增加體育鍛煉也能改變腸道微生物組成及腸道代謝產(chǎn)物,，進(jìn)而影響心臟功能,。Liu等用左前降支冠狀動(dòng)脈結(jié)扎建立小鼠心肌梗死模型,，并通過(guò)跑步讓小鼠運(yùn)動(dòng)4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以抑制小鼠心肌梗死后心輸出量和每搏輸出量的下降,，同時(shí)增加小鼠腸道菌群相對(duì)豐度，改善小鼠心臟功能,。

目前臨床心肌梗死的主要治療目標(biāo)是通過(guò)干預(yù)或手術(shù)治療,，使炎癥、心肌細(xì)胞壞死及凋亡最小化增加梗死后心臟功能,。通過(guò)膳食結(jié)構(gòu)改變,、抗生素或益生菌治療，改變腸道微生物組成,，減少特定菌群比例,，改變腸道菌群代謝產(chǎn)物，最終改善心肌梗死臨床癥狀和心臟功能,。同時(shí),，增加運(yùn)動(dòng)也能夠顯著改變腸道菌群的組成，增加腸道菌群相對(duì)豐度,，提高心肌梗死后心臟功能,，從腸道菌群的角度表明了加強(qiáng)體育鍛煉對(duì)心臟功能的好處。以上結(jié)果表明,，腸道菌群在心肌梗死發(fā)病及病后恢復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用,，所以通過(guò)多種方式調(diào)控腸道菌群來(lái)對(duì)人體進(jìn)行“修飾”，提高心肌梗死患者心臟功能,，是未來(lái)基礎(chǔ)及臨床研究的重點(diǎn),。

4  腸道菌群與心力衰竭

心力衰竭作為各類(lèi)心血管疾病的終末期階段，是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因,。近年來(lái),，越來(lái)越多的研究表明腸道菌群及其代謝物在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。長(zhǎng)期慢性心力衰竭所伴隨的血流動(dòng)力學(xué)的改變?nèi)缧妮敵隽繙p少,、內(nèi)臟循環(huán)充血和腸道低灌注,，能夠改變腸道通透性及腸道菌群組成，導(dǎo)致腸道微循環(huán)障礙,，增加循環(huán)內(nèi)毒素水平，加劇心力衰竭宿主的炎癥反應(yīng),。Sandek等對(duì)65例心力衰竭患者和25例健康對(duì)照進(jìn)行研究,，其中有12例為嚴(yán)重心力衰竭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者腸血流量減少,，腸壁厚度變薄,，同時(shí)血液中抗LPS-IgA濃度增加,，這些改變與結(jié)腸黏膜的細(xì)菌生長(zhǎng)情況相關(guān)，而與糞便菌群生長(zhǎng)無(wú)關(guān),。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，慢性心力衰竭患者腸道內(nèi)可能存在致病菌如假絲酵母菌、志賀菌的過(guò)度生長(zhǎng),，腸壁通透性的增加可能與臨床上患者疾病嚴(yán)重程度,、靜脈充血及炎癥程度相關(guān)。但在慢性心力衰竭患者的糞便內(nèi),，并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腸道病原體如志賀菌,、沙門(mén)菌等的過(guò)度生長(zhǎng)。

腸道菌群組成改變后,，腸道菌群的代謝產(chǎn)物同樣會(huì)發(fā)生變化,。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝物TMAO水平與心力衰竭患者的心力衰竭發(fā)展和不良預(yù)后相關(guān),。在一項(xiàng)對(duì)720例患者進(jìn)行5年隨訪(fǎng)的研究中發(fā)現(xiàn),，心力衰竭患者的腸功能普遍發(fā)生改變，心衰患者血漿TMAO濃度高于對(duì)照組,，且TMAO濃度與B型利鈉肽（brain natriuretic peptide,，BNP）水平之間存在顯著相關(guān)性，血漿TMAO水平升高與死亡率增加相關(guān),。動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn),，喂食TMAO或補(bǔ)充膽堿飲食的小鼠出現(xiàn)肺水腫和心臟肥大等癥狀，左室射血分?jǐn)?shù)明顯變差,，心肌纖維化明顯,，表明TMAO通路可能直接導(dǎo)致不良心室重構(gòu)和心衰發(fā)展。除TMAO外,，腸道菌群產(chǎn)生的LPS也與心衰發(fā)生發(fā)展相關(guān),，慢性失代償心衰患者小腸功能往往發(fā)生改變，活性載體介導(dǎo)的腸轉(zhuǎn)運(yùn)減少,，LPS濃度升高,，介導(dǎo)腸道炎癥反應(yīng)發(fā)生，表明慢性失代償心衰患者腸壁水腫,、腸道上皮功能障礙與異位LPS濃度相關(guān),。通過(guò)添加益生菌和微生物酶抑制劑或改變宿主飲食結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變宿主心力衰竭進(jìn)程成為研究熱點(diǎn),。在一項(xiàng)小樣本的雙盲安慰劑對(duì)照研究中,，發(fā)現(xiàn)了一些有趣的結(jié)果，將穩(wěn)定心力衰竭患者隨機(jī)分為安慰劑組和益生菌組,，實(shí)驗(yàn)為期3個(gè)月,，最終生理功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)益生菌組心力衰竭患者的射血分?jǐn)?shù)和左心房直徑均有改善,。能否通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)或抑制如TMAO或LPS等腸道菌群代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生來(lái)改善心衰患者病程，仍需后續(xù)深入研究,。

在上述各研究中,，心力衰竭與腸道菌群的相關(guān)性已被證實(shí)，但腸道菌群在心力衰竭病程發(fā)展中具體的調(diào)控機(jī)制尚不明確,。通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu),、使用抗生素及益生菌制劑或TMAO清除劑，能夠顯著緩解心力衰竭癥狀,，改善心臟功能,。在未來(lái)研究中，也可開(kāi)發(fā)一些腸黏膜屏障保護(hù)劑,，來(lái)防止心衰患者的腸道菌群易位,，維持腸黏膜生理屏障和正常生理功能，來(lái)減輕患者腸道炎癥及腸壁水腫狀態(tài),，進(jìn)而改善心衰患者心臟功能,，這類(lèi)腸黏膜屏障保護(hù)劑可作為以腸道菌群為靶點(diǎn)的心力衰竭治療的輔助治療。