銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,，在全球范圍內(nèi)已影響了近3800萬人的生活,。2014 年,，Celgene公司開發(fā)一種用于治療患有不同類型銀屑病患者的藥物,，即(S)-Apremilast,。在本篇綜述中,，分別介紹了(S)-Apremilast的三種不同合成策略。文章鏈接DOI：10.1021/acs.oprd.1c00107

導(dǎo)言：

銀屑病是一種慢性免疫介導(dǎo)的疾病，主要影響皮膚和關(guān)節(jié),。在世界范圍內(nèi),，約20-30%的人患有銀屑病。銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）也是一種免疫介導(dǎo)的慢性疾病,，其特征是關(guān)節(jié)疼痛,、腫脹和壓痛，影響全球近3800萬人,。銀屑病是一種自身免疫性疾病,，其中快速的皮膚細(xì)胞繁殖導(dǎo)致皮膚破皮，紅色和鱗狀斑塊,。它沒有傳染性,。它最常出現(xiàn)在肘部、膝蓋和頭皮上的皮膚,，也它可以出現(xiàn)在身體的任何部位,。Apremilast一種首創(chuàng)的、口服類的選擇性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑,。2014年底和2015年初,，Apremilast分別獲美國FDA和歐洲監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)用于活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PSA）和中度至重度斑塊型銀屑病（Plaque psoriasis）的治療,。在過去的二十年中,，對于(S)-Apremilast的合成主要涉及拆分法、不對稱方法和手性助劑法,。本文將對這三種策略進(jìn)行不同的評價與對比,。

美國Celgene公司首次報道了消旋Apremilast的合成路線（Scheme 1）。以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛（2）為初始底物,，通過兩步操作可合成外消旋胺化物4,。外消旋胺化物4與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐（5）在乙酸中回流進(jìn)行縮合，可獲得Apremilast,。

一,、拆分策略

1.使用N-乙酰基-亮氨酸（6）對非對映異構(gòu)體混合物4進(jìn)行拆分（Scheme 2）,。使用N-乙?；?L-亮氨酸（6）在甲醇中對外消旋胺4進(jìn)行拆分，獲得手性胺7,。3-硝基鄰苯二甲酸（8）經(jīng)還原和乙?；玫?-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐（5）。最后,，化合物5和7在乙酸中縮合即可獲得Apremilast,。這種方法的缺點是在手性拆分步驟中會形成50%不需要的異構(gòu)體,。

2.通過擇L-苯丙氨酸對甲苯磺酰胺和二-對甲苯酰-L-酒石酸為手性拆分劑拆分（Scheme 3）。選擇L-苯丙氨酸對甲苯磺酰胺和二-對甲苯酰-L-酒石酸為手性拆分劑,，在甲醇回流溫度下拆分外消旋胺4,，得到手性酒石酸鹽（10）和手性氨酸對甲苯磺酰胺鹽（11）。然后將11與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸（5）在甲苯中回流縮合,，生成粗品Apremilast,。粗品可在二元混合溶劑（丙酮/乙醇，1:3 w/v）中通過重結(jié)晶法純化,。

3.酶法拆分（Scheme 4）,。通過使用Novozymes-435，外消旋胺4與碳酸二甲酯12和甲基甲氧基乙酸酯（13）反應(yīng),，分別獲得N-?；苌?/span>17A和15。然后在堿性介質(zhì)中對N-?；苌?/span>15和17A進(jìn)行脫保護(hù),，獲得17。中間體17與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸（5）在乙酸中回流反應(yīng),，得到Apremilast,。

4.酶還原獲得關(guān)鍵的手性中間體（Scheme 5）。1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙酮（16）在乙腈中使用NCS和對p-TsOH進(jìn)行氯化獲得化合物18,。在含有釀酒酵母菌種的面包酵母的水或在葡萄糖溶液中,，化合物18被還原形成化合物19，再與甲磺酰氯反應(yīng)獲得對映體純的中間體21,?；蛘撸衔?/span>18可以首先在乙醇中用MeSO₂Na轉(zhuǎn)化為化合物20,，再在含有釀酒酵母菌種的面包酵母的水或在葡萄糖溶液中進(jìn)行還原,，獲得對映體純的中間體21。最后,，按照上述的方法進(jìn)行Apremilast的合成,。

二、不對稱策略

1.不對稱氫化合成手性中間體17（Scheme 6）,。以3-乙氧基-4-甲氧基芐腈（23）為底物,，與二甲基砜和正丁基鋰反應(yīng)，形成烯胺化合物24,。再通過(R,S)-t-Bu-Josiphos配體進(jìn)行不對稱氫化得到手性中間體17,，但存在使用昂貴手性銠催化劑和配體的缺點。

2.使用Noyori不對稱氫化合成手性中間體17（Scheme 7）,。以化合物25為初始底物,，使用催化劑DIOP-RuCl₂-MeBIMAH或RuCl(pcymene)[(S,S)-Ts-DPEN]進(jìn)行還原,，得到手性醇26。手性醇26與甲基磺酰氯反應(yīng)生成化合物27,，然后用疊氮化鈉處理，得到化合物28,。中間體28經(jīng)還原,，可獲得關(guān)鍵的手性中間體17。

3.不對稱硼化反應(yīng)（Scheme 8）,。以3-乙氧基4-甲氧基苯甲醛（2）為起始原料,，在堿存在下與二甲砜反應(yīng)得到化合物30。然后用B₂pin₂,、銅催化劑和手性配體對化合物30進(jìn)行不對稱硼化反應(yīng),，得到31，并用NaBO₃·4H₂O氧化得到化合物32,。然后,，化合物32在雙分子親核取代存在下通過Mitsunobu反應(yīng)與33偶聯(lián)，得到粗Apremilast,。使用制備色譜作為純化方法,，以20%的收率和20%的ee獲得純Apremilast。這種合成的主要缺點是收率非常低,，需要在最后一步進(jìn)行制備色譜純化,。

4.使用有機催化試劑（Scheme 9）。23和DMSO與烷基鋰和有機錫催化劑反應(yīng),，得到手性胺化合物35,。手性胺化合物35可進(jìn)一步氧化為化合物35，得到β-氨基砜手性中間體17,。最后,，在回流溫度下與5縮合，獲得Apremilast,。

5.使用手性(S)-惡唑硼烷還原（Scheme 10）,。以異香草醛（36）為起始底物，與鹽酸羥胺反應(yīng),，生成3-羥基-4-甲氧基芐腈（37）,。用溴乙烷進(jìn)行烷基化，獲得化合物23,。23在丁基鋰作用下與二甲砜反應(yīng)得到化合物25,。化合物25被手性催化劑進(jìn)一步還原,，得到手性醇26,。最后,，手性醇26與化合物33反應(yīng)，以70%的產(chǎn)率獲得Apremilast,。五步反應(yīng)的總收率達(dá)到21%,。

6.銠催化氨基砜的對映選擇性合成（Scheme 11）。化合物23與二甲砜鋰鹽的反應(yīng)合成烯胺底物24,，然后再用三氟乙酸酐進(jìn)行保護(hù),，獲得化合物39。使用銠催化劑Rh(cod)₂OTf和手性配體(R,R)-Me₂-DuPhos對39進(jìn)行氫化,，得到手性氨基砜17,。最后，將化合物5與化合物17反應(yīng),，即可獲得83%收率和99.4%ee的Apremilast,。

7.使用手性β-乙酰氨基硫化物進(jìn)行不對稱氫化（Scheme 12）。以化合物40為底物,，通過銠催化劑和配體(Sc,Rp)-Duanphos可進(jìn)行不對稱氫化獲得化合物41,。然后，經(jīng)氧化獲得β-乙酰氨基砜42,。在這個過程中,，沒有對映體過量損失。

8.銠催化劑與手性二烯配體催化體系（Scheme 13）,。首選,，乙烯基甲基砜（43）與芳基硼酸（44）在銠催化劑[RuCl(C₂H₄)₂]₂和手性二烯配體L1a或L2催化下,，分別獲得化合物(R)-45或(S)-45,。隨后,，使用乙酸酐進(jìn)行保護(hù)，以94%的產(chǎn)率和97%ee獲得Apremilast,。此過程中,，使用了帶有手性二烯配體的銠催化劑，價格昂貴,。

三,、使用手性助劑策略

1.使用(S)-甲基芐胺作為手性助劑（Scheme 14）。首先,，在正丁基鋰的存在下生成二甲基砜陰離子再與化合物23反應(yīng),，在使用HCl水溶液原位水解24生成β-酮砜25。然后中間體25被(S)-甲基芐胺（46）拆分形成手性烯胺中間體47,，可進(jìn)一步與NaBH₄和CH₃COOH反應(yīng)形成芐基保護(hù)的氨基砜（48）,。最后，通過Pd-C還原獲得氨基砜手性關(guān)鍵中間體17,。該方法對于合成Apremilast而言是安全,、有效且經(jīng)濟高效的,。

2.使用手性助劑(R)-1-(α-氨基芐基)-2-異萘酚（Scheme 15）?；衔?/span>2與(R)-1-(α-氨基芐基)-2-異萘酚（49）縮合生成手性化合物50,，再與二甲基砜有機鋰鹽的環(huán)加成反應(yīng)生成化合物51，進(jìn)行氫化得到中間體17,。最后,，中間體17和5在乙酸中縮合生成Apremilast，收率為72.5%,。

3.使用手性助劑(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（Scheme 16）。以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯（22）為底物,，采用常規(guī)堿性催化劑得到25,。化合物25在酸性催化劑存在下與手性助劑52反應(yīng)得到手性化合物53,?；衔?/span>53在催化劑作用下直接加氫，得到Apremilast手性關(guān)鍵中間體17,。最終的Apremilast由17和5在乙酸和高氯酸存在下縮合得到,。

4.使用手性助劑(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亞磺酰胺（Scheme 17）。以3,4-二甲氧基苯乙酮（54）為底物,，經(jīng)去甲基得到3-羥基-4-甲氧基苯乙酮（55）,，進(jìn)一步烷基化形成56，經(jīng)溴化得到57,。中間體57與甲硫醇鈉反應(yīng),，獲得化合物58。在異丙醇鈦（IV）存在下,，使用化合物58和手性助劑(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺（60）可合成化合物62,。最后，將化合物62氧化得到17,，然后與5在乙酸中縮合即可獲得Apremilast,。或者化合物62經(jīng)氧化后,，再與化合物5在乙酸溶劑中縮合,，也可獲得Apremilast。

5.使用Ellman’s手性助劑（Scheme 18）,。以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮（16）為底物,，與溴化銅反應(yīng)得到α-溴-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮（55）?；衔?/span>55進(jìn)一步與甲亞磺酸鈉反應(yīng)得到化合物25,。然后,，在鈦酸四乙酯的存在下，手性助劑(R)-叔丁基亞磺酰胺（60）與化合物25反應(yīng)獲得化合物64,?；衔?/span>64通過還原反應(yīng)可合成手性胺中間體17。最后,，3-乙酰氨基鄰苯二甲酰亞胺（5）和化合物17在乙酸中回流進(jìn)行縮合,，獲得88%的收率Apremilast，ee為99%,。該方法的主要優(yōu)點是直接得到光學(xué)純度高,、反應(yīng)條件溫和、工藝簡單,、易于工業(yè)化的單一對映體,。

總結(jié)：本文主要報道了一種用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物(S)-Apremilast的合成綜述，涉及三種不同合成策略,，即拆分策略,、不對稱策略和使用手性助劑策略。其中,，使用手性助劑策略與其他策略相比,，具有簡單、安全,、有效且經(jīng)濟高效等優(yōu)勢,。使用手性配體的不對稱合成和使用銠催化劑的不對稱氫化策略對于宏觀合成來說并不優(yōu)越。此外,，化學(xué)拆分和化學(xué)酶法通常會有50%的損失,。