作為化學(xué)合成藥物的重要化工產(chǎn)品和原料,，醫(yī)藥中間體具有較大的生產(chǎn)價(jià)值,，它是精細(xì)化工的重要組成部分。醫(yī)藥中間體更新?lián)Q代較大,，我國醫(yī)藥中間體的發(fā)展方向主要是新的醫(yī)藥中間體研發(fā)或者新的生產(chǎn)工藝的使用,，增強(qiáng)企業(yè)自主研發(fā)與創(chuàng)新能力,。近年來，世界醫(yī)藥中間體生產(chǎn)技術(shù)得到了很大發(fā)展,，其中組合化學(xué),、生物催化、細(xì)胞生化,、手性化學(xué),、多肽合成、碳水化合物的合成等新技術(shù),，使中間體的生產(chǎn)效率更高,、對環(huán)境也更為友好。

1,、 常見醫(yī)藥中間體研發(fā)類型：

l  維生素類中間體,；

如用于生產(chǎn)維生素C的山梨醇、維生素E的異植物醇和用以合成維生素E和維生素A的重要中間體β－紫羅蘭酮,，市場需求較大,、前景廣闊。

l  雜環(huán)化合物,；

廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥,、農(nóng)藥以及獸藥的成藥及中間體中,，多數(shù)是母體（核）,。如治療高血壓的科索亞（氯沙坦鉀片）、絡(luò)活喜（氨氯地平）等都是雜環(huán)化合物,；主要雜環(huán)化合物有咪唑,、噻唑、三唑,、吡啶,、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它們的一些衍生物,。

l  含氟化合物,；

向醫(yī)藥中間體中引進(jìn)新元素以改進(jìn)，最成功的應(yīng)用是氟,。目前國內(nèi)外含氟藥物達(dá)到數(shù)百種,，有許多藥物已經(jīng)成為治療某些疾病的主要品種。含氟藥物具有用量少,、毒性低,、藥效高和代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，在藥界具有舉足輕重的位置,。

l  手性化合物,；

在立體化學(xué)的基礎(chǔ)上，通過不對稱合成或拆分方法得到的化合物。手性化合物用途很廣,，是一類很重要的有機(jī)化合物,。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，人們將利用微生物途徑開發(fā)出新的手性產(chǎn)品拆分專用酶和微生物菌種,，它們可用于生產(chǎn)各種手性胺,、手性氨基酸和其他手性中間體產(chǎn)品。為了縮短新藥研發(fā)周期,，降低新藥研發(fā)費(fèi)用,，提高資金周轉(zhuǎn)率，中間體一般都是外包訂制生產(chǎn),。美迪西提供化學(xué)技術(shù)服務(wù),，其在對中間體、原料藥工藝優(yōu)化,，開發(fā)新型,、安全和環(huán)境友好的工藝路線有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，致力于為客戶開發(fā)穩(wěn)定低成本且適合大規(guī)模生產(chǎn)的工藝,。

l  生物化合物等,。

應(yīng)用DNA重組技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)和酶工程技術(shù)研究治療心血管疾病,、糖尿病,、肝炎、腫瘤,、抗衰老等醫(yī)藥,，以及應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)。

2,、 醫(yī)藥中間體工藝研發(fā)技術(shù)

醫(yī)藥中間體的研發(fā)和生產(chǎn)是一個(gè)具有諸多壁壘的行業(yè),，絕非“沒有技術(shù)含量的加工廠”。研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)需要提供以下技術(shù)：

l  定向硝化技術(shù),；

通過載體或非載體的區(qū)域選擇性定向硝化使苯環(huán)及芳香稠環(huán)的異構(gòu)體比例發(fā)生較大變化,，或具有可調(diào)性。采用中性酸硝化（清潔硝化）以達(dá)到降低成本,、消除污染,，達(dá)到綠色硝化的水平。

l  高溫高壓反應(yīng)技術(shù),；

降低反應(yīng)體積,、降低試劑成本并減少藥物廢料產(chǎn)出，常被用于工業(yè)上在高溫高壓環(huán)境下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備,，該設(shè)備可用于完成縮合,、聚合,、烴化、硫化,、氫化等化學(xué)工藝過程,。

l  縮合技術(shù)；

通過mannich縮合,，Aldol醛酮縮合獲取大分子,，催化劑的選擇是一個(gè)技術(shù)的關(guān)鍵。

l  控制氧化技術(shù),；

脂基芳香族氧化成酸是比較容易的,，它的中間體芳香醛是醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要中間體,。如何控制氧化,，讓其停留在芳香醛，而不被深度氧化,，同時(shí)氧化劑的確定也是有相當(dāng)大的技術(shù)難度,。

l  氟化技術(shù)；

向有機(jī)中間體中引進(jìn)氟基,，合成氟化物是重要的醫(yī)藥中間體,，如何把氟引入母體是人們關(guān)注的客體。

l  加氫還原技術(shù),；

還原技術(shù)如鐵粉還原,、硫鈉還原等污染嚴(yán)重。而加氫還原得率高,、成本低且沒有污染,。催化劑的選擇與應(yīng)用是加氫還原成功與否的關(guān)鍵,。

l  不對稱合成等,。

利用高效的催化劑制備手性藥物或中間體，不對稱合成已經(jīng)成為有機(jī)合成中的熱點(diǎn)課題,。用來制備手性藥物,、手性中間體的有關(guān)不對稱反應(yīng)的專利已涵蓋了不對稱還原反應(yīng)、不對稱縮合反應(yīng),、不對稱烷基化反應(yīng),、不對稱氧化反應(yīng)以及不對稱羥氰化反應(yīng)。

最好的不對稱催化反應(yīng)為生物催化,。生物體內(nèi)的酶（和酶系統(tǒng)）更是公認(rèn)的最佳手性催化劑,。目前，國際上研究最多,、開發(fā)較為成熟的主要是集中在還原反應(yīng),、氧化反應(yīng),、水解和酯化反應(yīng)，涉及的酶主要集中在氧化還原酶和水解酶兩個(gè)大類,。

且需能為國際知名制藥巨頭提供 GMP 中間體的定制服務(wù),，而其生產(chǎn)體系需要經(jīng)過嚴(yán)格政府審查，企業(yè)的項(xiàng)目管理,、生產(chǎn),、流程優(yōu)化、安全環(huán)保（EHS）和信息安全能力也需要接受各個(gè)客戶的審核,。

3,、 我國醫(yī)藥中間體開發(fā)的方向

l  開發(fā)生產(chǎn)專利將到期產(chǎn)品的中間體。隨著銷售額名列前位的多種專利藥到期,，它們的生產(chǎn)將需要大部分中間體,，如鄰甲苯基苯甲腈。

l  開發(fā)生產(chǎn)專利期內(nèi)的藥物中間體

專利藥利潤非常高,，使得其原料藥和中間體利潤都偏高,，與這些公司建立良好的合作關(guān)系，生產(chǎn)此類藥物的中間體將具有極高的回報(bào),。醫(yī)藥中間體企業(yè)多為大型制藥企業(yè)專利期內(nèi)產(chǎn)品共同研發(fā)生產(chǎn)中間體,，一方面有固定的毛利率、極少的競爭對手,，另一方面,，共同研發(fā)減少生產(chǎn)過程中的成本。

l  加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新,，開發(fā)新的藥物中間體,；

藥品的更新?lián)Q代較快，在醫(yī)藥中間體生產(chǎn)中,，技術(shù)含量起著決定性作用,。中間體研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)各類合成反應(yīng)的技術(shù)儲(chǔ)備和開發(fā)創(chuàng)新技術(shù)、完善GMP體系和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度,，并開發(fā)產(chǎn)品技術(shù)水平要求比較高,，需要大量進(jìn)口的產(chǎn)品。

l  原料缺口的大宗原料藥中間體

氟喹諾酮類及其它含氟藥物：氟苯類能力過剩,，三氟甲苯類發(fā)展較快,，含氟雜環(huán)類和稠環(huán)類研究不多。維生素上游中間體：VA的β－紫羅蘭酮和檸檬醛,，VE的三個(gè)基氫醌的替代進(jìn)口,，VB12、VD3,、泛酸,、葉酸,、煙酸、VK,、VH,、輔酶Q10、類胡蘿卜素及硫辛酸等,，增長迅速,、潛力巨大。

關(guān)孢類中間體：核7－ACA,、7－ADCA,、GCLE；部分側(cè)鏈緊俏如HO－EPCP,、甲氧胺鹽酸鹽,、呋喃胺鹽等。

l  向CDMO企業(yè)定制化學(xué)品

對歐美制藥企業(yè)來說,，盡量縮短生產(chǎn)工藝路線,，進(jìn)行原料藥生產(chǎn)用中間體大規(guī)模轉(zhuǎn)移正形成一種趨勢。在此轉(zhuǎn)移過程中,，中國和印度的優(yōu)勢明顯,，定制化學(xué)品市場增長前景非常看好,。

l  醫(yī)藥中間體研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)大力做好環(huán)保

國家環(huán)保督查對化工企業(yè)生產(chǎn)壓力較大,，許多項(xiàng)目因環(huán)保原因暫緩等，企業(yè)對環(huán)保的投入逐步加大,，進(jìn)而進(jìn)一步擠壓小中間體生產(chǎn)企業(yè)的生存空間,，行業(yè)會(huì)逐步向龍頭、環(huán)保投入大,、設(shè)施完善的企業(yè)集中,。

l  醫(yī)藥中間體研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)與國內(nèi)外制藥企業(yè)的聯(lián)系

醫(yī)藥中間體企業(yè)需要與大型制藥企業(yè)聯(lián)合，建立長期穩(wěn)定的供貸關(guān)系,，既有利于產(chǎn)品銷路穩(wěn)定,、資金回籠有保證，又有利于打通國內(nèi)外銷售渠道,，避免反傾銷貿(mào)易和技術(shù)壁壘,。