Katalin Karikó,、Drew Weissman因發(fā)明mRNA技術(shù)獲科學(xué)突破獎(jiǎng)
 9月9日晚，新一屆美國(guó)科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize）公布,，授予新冠疫苗,、神經(jīng)疾病治療、量子鐘等領(lǐng)域的學(xué)者,，他們共獲得1575萬(wàn)美元,。生命科學(xué)突破獎(jiǎng)授予Shankar Balasubramanian、David Klenerman,、Pascal Mayer,、Katalin Karikó、Drew Weissman以及Jeffery W. Kelly。其中Katalin Karikó,、Drew Weissman因發(fā)明mRNA技術(shù)而獲獎(jiǎng),，而Shankar Balasubramanian、David Klenerman和Pascal Mayer則因發(fā)明二代測(cè)序而獲獎(jiǎng),，這是因?yàn)槿绻麤](méi)有二代測(cè)序的快速檢測(cè)病毒,，實(shí)時(shí)地檢測(cè)基因突變，mRNA新冠疫苗的制備也不會(huì)這么快,。Jeffery W. Kelly則因?yàn)樘岢?strong>毒蛋白對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的破壞,，揭示衰老性神經(jīng)性疾病發(fā)病原因而獲獎(jiǎng)。數(shù)學(xué)突破獎(jiǎng)授予京都大學(xué)教授望月拓郎（Takuro Mochizuki）,，獎(jiǎng)勵(lì)他在對(duì)代數(shù)變種的平連接束理論上有突破性的重大貢獻(xiàn),。基礎(chǔ)物理學(xué)突破獎(jiǎng)授予東京大學(xué)教授Katori Hidetoshi以及科羅拉多大學(xué)華裔學(xué)者Jun Ye，獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)趯?duì)光學(xué)晶格鐘的發(fā)明和發(fā)展上做出杰出貢獻(xiàn),，能讓我們精確地測(cè)試自然的基本定律,。2022新視野數(shù)學(xué)獎(jiǎng)得主：
2022 Maryam Mirzakhani新前沿獎(jiǎng)得主：在過(guò)去的一年時(shí)間里，卡里科獲得了15個(gè)榮譽(yù)或獎(jiǎng)項(xiàng),，而在這之前,，她幾乎沒(méi)有任何拿得出手的榮譽(yù)。此次,，卡里科與合作者獲得了科學(xué)突破獎(jiǎng)的認(rèn)可,，相信他們與今年10月的諾獎(jiǎng)也只有咫尺之遙。如下舊文重發(fā),，記錄卡里科當(dāng)你如何在異常艱辛的環(huán)境下從事這個(gè)不被人重視的冷門領(lǐng)域,。2021年6月30日，卡里科在社交媒體上轉(zhuǎn)發(fā)了自己同莊小威等人獲得維爾切克獎(jiǎng)（Vilcek Prize）的消息,，該獎(jiǎng)主要獎(jiǎng)勵(lì)那些在美國(guó)做出突出貢獻(xiàn)的移民,。1985年，卡里科與丈夫以及2歲的女兒從匈牙利搬到美國(guó),，幾乎一貧如洗,，在來(lái)美國(guó)之前他們?cè)诤谑猩习炎约旱能囎淤u了，將全部的1200美元收入縫在女兒的泰迪熊娃娃中,，因?yàn)楫?dāng)時(shí)在匈牙利出境攜帶的現(xiàn)金不得超過(guò)100美元,，他們準(zhǔn)備此次離開(kāi)就再也不會(huì)回到匈牙利。然而,，她的美國(guó)夢(mèng)并非一帆風(fēng)順,，而是充滿了荊棘和坎坷。“現(xiàn)在每個(gè)人都明白mRNA技術(shù)的重要性,，可惜那時(shí)候卻沒(méi)有,，”卡里科感嘆道,。2020年4月21日之前，全球深陷新冠肺炎泥淖,，當(dāng)我們寄希望于一家可以生產(chǎn)mRNA新冠疫苗的生物技術(shù)公司Moderna身上時(shí),，《紐約時(shí)報(bào)》率先將mRNA技術(shù)背后的主要發(fā)明人挖掘出來(lái)，自此以后65歲的卡里科才被公眾廣泛地了解,。卡里科意外走紅后,，收獲了諸多榮譽(yù)。在此之前,，她沒(méi)有任何一個(gè)拿的出手的榮譽(yù)，年收入從未超過(guò)6萬(wàn)美元,，籍籍無(wú)名,，是一個(gè)接連被三次裁員的對(duì)象。1955年,，卡里科出生于匈牙利東部的一個(gè)小城鎮(zhèn)小新薩拉什,，在她生活的街道里沒(méi)有一戶人家有自來(lái)水和電，馬路泥濘,，然而她就在這里“快樂(lè)地長(zhǎng)大”,。卡里科表示自己從小就對(duì)自然和科學(xué)感興趣，然而她的這種興趣的啟蒙方式很特別,?？ɡ锟频母赣H是當(dāng)?shù)氐囊幻婪颍谠讱?dòng)物的時(shí)候,，小卡里科就在一旁看著,，她對(duì)動(dòng)物內(nèi)臟的不同部位饒有興趣，“我喜歡看我父親的工作,，觀察動(dòng)物的內(nèi)臟,、心臟，也許這就是我對(duì)科學(xué)興趣的來(lái)源”,?？ɡ锟票硎尽?/section>1972年,，卡里科進(jìn)入塞格德大學(xué)上學(xué),，這所大學(xué)國(guó)內(nèi)很多人可能沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)，但擁有400多年歷史,，是匈牙利最著名的大學(xué)之一,。1977年，卡里科遇見(jiàn)了自己未來(lái)的丈夫,。1978年,，卡里科在塞格德大學(xué)拿到了博士學(xué)位,，之后來(lái)到了塞格德生物研究中心工作，主要研究RNA,，當(dāng)時(shí)她一心想用RNA來(lái)治療疾病,，但這項(xiàng)技術(shù)的瓶頸加上原材料的限制，使得卡里科的這一想法幾乎無(wú)異于天方夜譚,。1985年,，塞格德生物研究中心因缺少經(jīng)費(fèi)，開(kāi)始減員,，卡里科成為被裁的對(duì)象,。同年她申請(qǐng)到了美國(guó)天普大學(xué)的博士后職位，于是30歲的她和丈夫貝拉·弗朗西亞（Béla Francia）一起離開(kāi)了匈牙利,。此行是訣別而不是有朝一日再回來(lái),。 “這將是一次單程旅行，盡管我在美國(guó)沒(méi)有一個(gè)人認(rèn)識(shí),?！笨ɡ锟飘?dāng)時(shí)心想。1985年至1995年的10年里,，卡里科在多家媒體的采訪中很少提及這一段歲月,，這恐怕是一段異常艱辛的時(shí)光。1989年,，她以助理研究員的身份從天普大學(xué)來(lái)到賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃利奧特·巴納森（Elliot Barnathan）實(shí)驗(yàn)室,，實(shí)際上，這是一份零時(shí)工,，注定不會(huì)獲得終身教職,。當(dāng)時(shí)她與巴納森一起嘗試將mRNA注射到細(xì)胞中，看是否能產(chǎn)生蛋白質(zhì),，然后利用同位素技術(shù)看這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞中哪個(gè)位置以及如何發(fā)揮作用,。然而當(dāng)時(shí)RNA技術(shù)不被外界接受，連巴納森回憶起這段歷史都表示,，“同事們都在嘲笑我們”,。此后，巴納森離開(kāi)了學(xué)術(shù)界,，去了一家制藥公司,，卡里科失去了依靠，就此徹底地失去了資金來(lái)源,。 卡里科在研究實(shí)驗(yàn)室里,，照片拍攝于 1989 年，圖片來(lái)自Katalin Karikó1990年,，卡里科第一次為mRNA項(xiàng)目申請(qǐng)科研經(jīng)費(fèi)被拒,，因?yàn)樵谕袑W(xué)者看來(lái),，mRNA用于治療疾病的想法過(guò)于激進(jìn)，投資風(fēng)險(xiǎn)太大,。事實(shí)上,，這還只是開(kāi)始，此后她收到了接二連三的拒絕信,，“我當(dāng)時(shí)一邊申請(qǐng)基金,，一邊改進(jìn)方法，優(yōu)化出更好的RNA以及更好的遞送系統(tǒng),。我申請(qǐng)政府的基金,，私人的基金，但所有人都拒絕我”,?？ɡ锟苹貞浀健?/section>卡里科還向制藥巨頭公司默克寫了一封信,，申請(qǐng)10000美元的經(jīng)費(fèi)，同樣無(wú)果而終,。十余年后,，當(dāng)mRNA領(lǐng)域逐漸火起來(lái)后，默克以更大的代價(jià)來(lái)償還當(dāng)年的短視,。2015年,，默克與Moderna公司合作，耗費(fèi)5000萬(wàn)美元用于傳染病疫苗的研發(fā),，此后又投資5000萬(wàn)美元給Moderna公司,。今年1月初，默克又收購(gòu)了AmpTec公司,，以擴(kuò)大其在mRNA領(lǐng)域的布局,。1995年，對(duì)卡里科來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是災(zāi)難之年,，她差一點(diǎn)被擊垮,。由于她接連申請(qǐng)不到科研基金，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院要將她掃地出門,。與此同時(shí),，她還診斷出患有癌癥，就在這時(shí)他的丈夫還因?yàn)楹炞C的問(wèn)題被困在匈牙利,，并在那里待了6個(gè)月,，才返回至美國(guó)。面對(duì)這一窘境,，卡里科沒(méi)有退路,。當(dāng)時(shí),，卡里科想放棄這項(xiàng)研究，離開(kāi)賓夕法尼亞大學(xué),，“也許是自己不夠好,，不夠聰明”，她對(duì)自己當(dāng)時(shí)的狀態(tài)如此評(píng)價(jià),，“我也想去其他地方,，或做別的事情，但一想到離開(kāi)這里,，在美國(guó)其他地方找工作就需要續(xù)簽簽證,，我也就只能妥協(xié)了”，因?yàn)楫?dāng)時(shí)卡里科還沒(méi)有拿到綠卡,。于是,，她接受了賓夕法尼亞大學(xué)對(duì)她降職、降薪的要求,，繼續(xù)在這邊留任,。實(shí)際上，如果她真的離開(kāi)了賓夕法尼亞大學(xué),，就不會(huì)碰上日后的重要合作伙伴德魯·魏斯曼（Drew Weissmann）,，而她的苦日子恐怕還會(huì)繼續(xù)延續(xù)。mRNA技術(shù)研制疫苗的原理,，圖片來(lái)自NIH
很多人難以理解,，為什么卡里科當(dāng)時(shí)對(duì)mRNA的興趣如此執(zhí)著，尤其是這是一個(gè)冷門的科研方向,，數(shù)年難以出成果,？卡里科表示，上世紀(jì)90年代,，當(dāng)人類基因組計(jì)劃正在進(jìn)行時(shí),，很多人認(rèn)為希望通過(guò)該計(jì)劃未來(lái)能進(jìn)行基因治療，但在卡里科看來(lái),，很多基因與疾病并不相關(guān),，而且一旦對(duì)基因進(jìn)行處理，如敲除或敲入,，會(huì)造成嚴(yán)重的后果,，疾病的出現(xiàn)與基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)密切相關(guān)，RNA是翻譯和表達(dá)基因信息的重要載體,，因此她覺(jué)得RNA是進(jìn)行基因治療的有效載體,，由此一直專注于這個(gè)領(lǐng)域。1997年,，卡里科的不幸遭遇暫告一個(gè)段落,。卡里科在賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共復(fù)印機(jī)前的一次簡(jiǎn)單談話改變了接下來(lái)的命運(yùn),。當(dāng)時(shí)她碰見(jiàn)剛加入醫(yī)學(xué)院的新教員魏斯曼。魏斯曼向她介紹自己是研究艾滋病病毒疫苗的,，而卡里科則介紹說(shuō),，“我是一個(gè)RNA科學(xué)家，可以做有關(guān)mRNA的任何事”,。當(dāng)時(shí)魏斯曼一心想研制出艾滋病疫苗,，他覺(jué)得也許可以試試卡里科的mRNA技術(shù)，就這樣魏斯曼將卡里科引入到自己的實(shí)驗(yàn)室,。 2015年,，卡里科和魏斯曼，圖片來(lái)自 Katalin Karikó于是,，卡里科和魏斯曼開(kāi)始專注于利用mRNA技術(shù)進(jìn)行疫苗開(kāi)發(fā),。實(shí)際上，有關(guān)卡里科和魏斯曼的合作主要是解決的問(wèn)題是：如何抑制mRNA疫苗引起的過(guò)度免疫,，相關(guān)文章發(fā)表在Immunity雜志上,。2005年，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)修改RNA基因序列中的單個(gè)堿基,，可以實(shí)現(xiàn)它不會(huì)產(chǎn)生炎癥,。“這種從尿苷到假尿苷的變化使得機(jī)體不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的免疫反應(yīng),，也促進(jìn)了大量的蛋白質(zhì)產(chǎn)生。我知道它會(huì)奏效,，”卡里科表示,。2004年，卡里科和魏斯曼為含有修飾核苷的 mRNA 治療用途申請(qǐng)了專利,。從2005年至2013年,，mRNA 技術(shù)逐漸被認(rèn)可，它的商業(yè)價(jià)值也逐步被挖掘出來(lái),，卡里科也在嘗試用mRNA 技術(shù)來(lái)治療疾病,。 2005年，斯坦福大學(xué)讀博士后德約克·羅西（Derrick Rossi）還在學(xué)校的時(shí)候,，注意到了卡里科和魏斯曼發(fā)表在Immunity上的論文,，他認(rèn)為這篇文章很有開(kāi)創(chuàng)性，但當(dāng)時(shí)他主要從事干細(xì)胞方面研究,，希望通過(guò)這種修飾后的mRNA來(lái)讓成熟的細(xì)胞重編程,，重新回到干細(xì)胞的狀態(tài)。 Moderna的聯(lián)合創(chuàng)始人之一羅西,，如今已淡出Moderna管理層2009年,，羅西終于獲得成功,，于是他告訴了哈佛醫(yī)學(xué)院的蒂莫西·斯普里格（Timothy Springer）這一結(jié)果，斯普里格同時(shí)是一位醫(yī)藥企業(yè)家,，然后斯普里格告訴了更資深的學(xué)者羅伯特·蘭格（Robert Langer）,，在長(zhǎng)達(dá)2個(gè)小時(shí)的長(zhǎng)談中，蘭格給羅西一些建議,，并建議他可以用“這個(gè)技術(shù)來(lái)研發(fā)藥物,、疫苗，以及其他所有的可能”,。2010年,，羅西、蘭格,、斯普里格以及Kenneth Chien,，一起成立了Moderna公司，“當(dāng)時(shí)我并不知道這個(gè)領(lǐng)域現(xiàn)在會(huì)如日中天”,，羅西表示,。
2014年，羅西從Moderna公司退休,，成為公司科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)成員之一（注：現(xiàn)在他在Moderna公司沒(méi)有任何職務(wù)）,。實(shí)際上，2006年卡里科和魏斯曼也創(chuàng)立了一家公司,，名叫RNARx,，卡里科擔(dān)任這家公司的CEO，此后RNARx獲得了來(lái)自政府的90萬(wàn)美元的資助,。然而,，2010年，賓夕法尼亞大學(xué)將卡里科和魏斯曼的專利賣給了實(shí)驗(yàn)室供應(yīng)商Cellscript的老板Gary Dahl,。RNARx公司尚未進(jìn)入臨床的項(xiàng)目就此夭折了,。此后，Moderna的投資公司之一Flagship Pioneering找到了卡里科,，只可惜當(dāng)時(shí)這個(gè)專利已經(jīng)被賣掉了,。沒(méi)有專利授權(quán)，Moderna只好自己來(lái)修飾核酸,，并能重復(fù)卡里科的結(jié)果,，2014年，Moderna獲得了自己的專利,。與此同時(shí),，Gary Dahl也將卡里科和魏斯曼的核心專利轉(zhuǎn)讓給了Moderna和BioNTech了。2013年，mRNA領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)始激烈起來(lái),，Moderna公司收到了阿斯利康的2.4億美元的支持,，以基于mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)心血管和癌癥方面的藥物。2013年,，賓夕法尼亞大學(xué)不在續(xù)聘卡里科,，正好她也希望進(jìn)入到mRNA領(lǐng)域。于是她加入了BioNTech公司,，并擔(dān)任公司的副總裁,。彼時(shí)卡里科的同事認(rèn)為她是因?yàn)椴缓细穸唤馄傅模渤靶ioNTech是一家連自己網(wǎng)站還沒(méi)有的小公司,。卡里科在BioNTech擔(dān)任高級(jí)副總裁一職,。進(jìn)入公司后，卡里科繼續(xù)他的研究,，以改進(jìn)mRNA 技術(shù),。如保護(hù)mRNA分子，使其能保存更長(zhǎng)時(shí)間,，因?yàn)閙RNA很不穩(wěn)定,，通常情況下需要超低溫下才能保存下來(lái)。2015 年,，卡里科發(fā)現(xiàn)用脂質(zhì)納米顆粒包裹它們,，可防止它們過(guò)快降解并促進(jìn)它們進(jìn)入細(xì)胞。2017年,，她同BioNTech以及賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，mRNA疫苗在小鼠和猴子身上可以保護(hù)它們免受寨卡病毒侵襲，而當(dāng)時(shí)寨卡病毒當(dāng)時(shí)在南美肆虐,。她當(dāng)時(shí)人在德國(guó),，而她的丈夫在美國(guó)，她向她的丈夫說(shuō),，“只有當(dāng)人們開(kāi)始使用mRNA疫苗了,，我才會(huì)回去”,。此后mRNA真的開(kāi)始在人體進(jìn)行試驗(yàn),，有7-8個(gè)mRNA疫苗的試驗(yàn)項(xiàng)目在開(kāi)展，但沒(méi)有一個(gè)mRNA疫苗成功獲批上市,，人們不太相信這個(gè)技術(shù)能發(fā)揮很大的價(jià)值,。沒(méi)想到2019年年底新冠肺炎來(lái)襲，改變了這一切,，并且讓mRNA技術(shù)大放異彩,。事實(shí)上，所有的這一切,，都是先前不斷努力的結(jié)果,。卡里科與魏斯曼接種新冠疫苗,，圖片來(lái)自penn
2020年4月，《紐約時(shí)報(bào)》長(zhǎng)篇幅介紹了這位籍籍無(wú)名的女科學(xué)家,，盡管該報(bào)發(fā)表時(shí),，mRNA新冠疫苗還正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，還只是一款有潛力的新冠疫苗,，然而隨著mRNA新冠疫苗在臨床上的結(jié)果越來(lái)越好,，越來(lái)越多的人關(guān)注到了mRNA技術(shù)以及它的最早發(fā)明人,。當(dāng)然,，如何將mRNA技術(shù)從一個(gè)有潛力的技術(shù)變成救命的良方，涉及方方面面的基礎(chǔ)研究工作,，如如何讓RNA在體內(nèi)表達(dá)蛋白,，以及如何通過(guò)向體內(nèi)注射mRNA獲得目標(biāo)蛋白，進(jìn)而能對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行抑制,。前人也做了很多基礎(chǔ)性的工作,，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)并非只有卡里科和魏斯曼。卡里科是一個(gè)工作狂,，工作日每天早上6點(diǎn)開(kāi)始工作,，有時(shí)她還會(huì)睡在辦公室里，雙休日以及節(jié)假日有時(shí)候也會(huì)去工作,?！霸谕饨缈磥?lái)，我是一個(gè)瘋狂,、拼命的人,，但是我在實(shí)驗(yàn)室很快樂(lè)”。至于這么多年來(lái),，當(dāng)卡里科遇到困境時(shí),，如何堅(jiān)持下來(lái)。在一次視頻訪談中,，她表示,，“我16歲的時(shí)候，生物老師告訴我一個(gè)道理,，當(dāng)我們身處在無(wú)壓力的環(huán)境中,，可能會(huì)無(wú)所事事，然而當(dāng)我們?cè)趬毫χ袝r(shí),，就必須要做出相應(yīng)的決策,，唯有這樣才能改變自己不利的局面”，卡里科表示。實(shí)際上,，這也是讓她不輕易妥協(xié)以及在經(jīng)歷種種困境時(shí)仍在堅(jiān)持,，想辦法走出困境。她還舉例到,，“當(dāng)我的數(shù)據(jù)不好,，申請(qǐng)基金很困難的時(shí)候，我覺(jué)得也許我需要補(bǔ)充更多的實(shí)驗(yàn),，從而讓他們能夠理解我做的工作,。盡管我不能改變環(huán)境，但是我能夠改變我自己,?！?/section>mRNA 技術(shù)大熱讓卡里科和魏斯曼成為熱門的諾獎(jiǎng)人選。此前羅西在媒體采訪時(shí)表示,，卡里科和魏斯曼應(yīng)該獲諾貝爾獎(jiǎng),，“如果有一天誰(shuí)讓我推薦諾貝爾獎(jiǎng)推薦人選的話，我會(huì)推薦他們,，因?yàn)檫@是一個(gè)將基礎(chǔ)科學(xué)研究推向臨床并挽救了整個(gè)世界的故事”,。Moderna聯(lián)合創(chuàng)始人Chien也表示，“包括 Moderna 在內(nèi)的所有mRNA 公司都?xì)w功于卡里科和魏斯曼的原創(chuàng)工作,。如果沒(méi)有他們的發(fā)現(xiàn),，RNA疫苗將不會(huì)像現(xiàn)在這樣先進(jìn)?！?/section>據(jù)卡里科介紹,，同樣的預(yù)言也出自她媽媽的口中。數(shù)十年前,，“當(dāng)我還是一名年輕的科學(xué)家,，還在匈牙利時(shí)，我媽媽告訴我,，有一天我會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)”,。當(dāng)時(shí)她回答道，如果連獎(jiǎng)學(xué)金,、大學(xué)的固定職位都拿不到,，這無(wú)異于天方夜譚。注：本文對(duì)卡里科的訪談內(nèi)容分別來(lái)自STAT,、New York Times,、Business Insider,、Wired,、FT等文章。1.https:///2021/01/21/katalin-kariko-la-bioquimica-que-entendio-como-utilizar-el-arn-mensajero-para-curarnos-e-inmunizarnos/2.https:///news-and-events/2021/katalin-kariko-an-alumna3.https://www./article/mrna-vaccine-revolution-katalin-kariko4.https://www./2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html5.https://edition./2020/12/16/us/katalin-kariko-covid-19-vaccine-scientist-trnd/index.html6.https://en./wiki/Katalin_Karik%C3%B3
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