遺傳性共濟失調( hereditary alaxia , HA)是-組以慢性進行性共濟失調為特征的遺傳變性疾病,約占神經(jīng)遺傳病的10% ~ 15%,。其特征包括明顯的家族遺傳背景和脊髓、小腦,、腦干損害為主的病理改變,。此外脊神經(jīng)、腦神經(jīng),、交感神經(jīng),、基底節(jié)、丘腦,、下丘腦,、大腦皮質等均可受累。發(fā)病年齡多在20 ~40歲,但也有嬰幼兒及老年發(fā)病者,。臨床上常伴有復雜多變的其他系統(tǒng)損害所致的癥狀和體征,，即使同一家族的患者也可以表現(xiàn)出高度的臨床異質性。大部分遺傳性共濟失調的病因和發(fā)病機制尚未闡明,酶缺乏,、生化缺陷,、三核苷酸動態(tài)突變、線粒體功能缺陷,DNA修復功能缺陷,、離子通道基因突變等與發(fā)病有關,。

根據(jù)遺傳方式可將遺傳性共濟失調分為:①常染色體顯性遺傳性共濟失調，最常見，如脊髓小腦性共濟失調( sincerebellar ataxia , SCA),、齒狀核紅核.蒼白球-丘腦底核萎縮( DRPLA),、發(fā)作性共濟失調、遺傳性痙孿性共濟失調等;②常染色體隱性遺傳性共濟失調,如Friedreich型共濟失調,、共濟失調-毛細血管擴張癥等;③X連鎖遺傳性共濟失調;④伴有線粒體疾病的共濟失調,。

一、Friedreich 型共濟失調

Friedreich型共濟失調( Friedreich ataxia, FRDA)是最常見的常染色體隱性遺傳性共濟失調,，由Friedreich( 1863年)首先報道,。歐美地區(qū)多見,東亞(包括中國)罕見,人群患病率是2/10萬,近親結婚發(fā)病率高。主要臨床特征為兒童期發(fā)病,進行性上肢和步態(tài)共濟失調伴錐體束征,、構音障礙,、深感覺喪失、弓形足和心臟損害等,。

病因及發(fā)病機制

絕大多數(shù)情況下, Friedreich型共濟失調是由于9號染色體長臂9q13-21. 1上的frataxin基因內含子區(qū)內GAA三核苷酸序列擴增突變所致,。正常人GAA重復擴增的次數(shù)少于42次,而Friedreich型共濟失調的患者重復擴增的次數(shù)或長度達到66~1700個拷貝,形成異常螺旋結構抑制基因的轉錄，fratxin蛋白表達水平減少和功能喪失,導致脊髓,、小腦和心臟等部位的細胞分化,、代謝障礙而發(fā)病。

病理

脊髓變細,尤其是胸段,后索,、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性,有髓纖維脫失,膠質細胞增生,。腰骶段神經(jīng)節(jié)和Clarke柱的神經(jīng)細胞丟失,后根變薄。面神經(jīng),、迷走神經(jīng),、舌下神經(jīng)核團的細胞數(shù)目減少,小腦齒狀核和皮質受累較輕。周圍神經(jīng)脫髓鞘,大量的有髓纖維消失,。心肌纖維肥厚變性,含有鐵反應陽性顆粒,伴有纖維性結締組織增生,。心肌纖維肥厚變性,含有鐵反應陽性顆粒,伴有纖維性結締組織增生,。

臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡通常是4-15歲,偶見嬰兒和50歲以后起病,男女均可以受累,。首發(fā)癥狀一般是進行性的步態(tài)共濟失調,通常是雙下肢同時受累,表現(xiàn)為站立不穩(wěn)和行走困難,癥狀明顯時,有感覺性和小腦性共濟失調并存?；颊哒玖r足壓增寬,左右搖晃,Romberg征陽性,行走時搖擺不定,頭部經(jīng)常有震顫,。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)雙上肢的共濟失調,有動作性和意向性震顫。最后出現(xiàn)構音障礙,、言語緩慢,、含糊不清,有暴發(fā)性,甚至是難以理解的言語?？砂橛卸@,、眩暈、視神經(jīng)萎縮和面肌輕度無力。

呼吸和吞咽動作也可以因為共濟失調而受到影響,。疾病后期可見輕度肌萎縮,。括約肌功能通常不受累。智力一般正常,。神經(jīng)科查體可有水平性眼球震顫,眼球運動不受限,瞳孔反射存在,。早期位置覺和振動覺減退,后期有觸覺、痛溫覺輕度減退,。幾乎所有患者腱反射早期消失,巴賓斯基征陽性和屈肌痙攣,腹壁反射保留,。可見弓形足和脊柱后側凸畸形,。

約半數(shù)以上的患者可出現(xiàn)心肌病,是Friedreich型共濟失調的一個突出特點,許多患者死于心律失?；虺溲孕牧λソ摺＜怪暮髠韧够慰梢詫е孪拗菩院粑δ苷系K,也是死亡的一個原因,。

此外,也可伴有糖尿病或糖耐量異常,。

Friedreich共濟失調反射保留型( Friedreich ataxia with retained relexes ,FARR)為Friedreich 型共濟失調的一個變異型,患者腱反射保留,甚至亢進,伴有肢體痙攣,沒有脊柱后側凸和心臟病,預后較好。

另一個變異型是晚發(fā)型( late-onset Friedreich ataxia ,L0FA) ,在25歲以后起病,，骨骼畸形的發(fā)生率低,視覺誘發(fā)電位正常,病程進展較慢,也有在40歲以后起病的晚發(fā)型( vey-late -onset Friedreich ataxia,VL0FA) ,這些變異型的擴增次數(shù)一般在600次以下,。

輔助檢查

心電圖可以發(fā)現(xiàn)心室肥厚、心律失常,、心臟傳導阻滯;超聲心動圖可以發(fā)現(xiàn)對稱性,、向心性、肥厚性心肌病;X線片可以顯示心臟大小和脊柱畸形;MRI上可以顯示脊髓變細,一般沒有明顯的小腦萎縮,。神經(jīng)電生理檢查可見感覺神經(jīng)的傳導速度正常而波幅顯著下降甚至消失,。視覺誘發(fā)電位的異常提示有視神經(jīng)受累?；驒z測FRDA基因GAA的擴增次數(shù)可協(xié)助診斷,。

診斷

根據(jù)兒童或少年期起病,呈常染色體隱性遺傳,自下肢向上肢發(fā)展的進行性共濟失調,明顯的深感覺障礙,腱反射消失等,通常可以診斷,，如有構音障礙,、巴賓斯基征陽性、脊柱側凸或后凸畸形,、弓形足,、心肌病、MRI顯示脊髓萎縮和FRDA基因GAA異常擴增可以確診,。

鑒別診斷

不典型病例需要與以下疾病鑒別:

1.家族性小腦皮質萎縮 發(fā)病年齡較晚, 進展緩慢, 表現(xiàn)為進行性小腦性共濟失調,。許多患者的腱反射活躍或亢進。

2.Roussy-Levy綜合征  通常在嬰兒期發(fā)病,相對良性病程,表現(xiàn)為感覺性共濟失調(閉目站立困難) ,有弓形足,反射消失,，沒有小腦受累的表現(xiàn)(構音障礙,、震顫、眼球震顫)。

3.維生素E缺乏癥  引起的共濟失調與FRDA很難鑒別,但是沒有構音障礙,、骨骼或心臟異常有助于維生素E缺乏癥的診斷,可以進-步檢測血清中維生素E的水平,。

4.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病( chronic inflamatory demyelinating polyneuropa-thy,CIDP)在兒童期發(fā)病的時候可以表現(xiàn)為伴有反射缺失的共濟失調，但是沒有構音障礙和Babinski征,，可據(jù)此與FRDA相鑒別,。

治療

目前本病治療措施包括給予輔酶Q10和其他的抗氧化劑(泛醌艾地苯醌) ,前期試驗顯示這些藥物可以改善心肌和骨骼肌的生物能量代謝,減慢病程的進展。輕癥患者可以用支持療法和功能訓練,外科手術用于治療脊柱和足部的畸形,。

預后

患者可在癥狀出現(xiàn)的5年內不能獨立行走,10 ~20年臥床不起,平均死亡年齡約35歲,幸存者可以通過治療心力衰竭,、心律失常和糖尿病,防治長期殘疾所致的并發(fā)癥,有效地延長生命。

二,、脊髓小腦性共濟失調

脊髓小腦性共濟失調是遺傳性共濟失調的主要類型,可分為SCA1 ~ SCA40(表20-1) ,患病率約為8/10萬-12/10萬,。SCA 多在成年期發(fā)病,常染色體顯性遺傳。SCA 是高度遺傳異質性疾病,臨床表現(xiàn)除小腦性共濟失調外,可伴有眼球運動障礙,、視神經(jīng)萎縮,、視網(wǎng)膜色素變性.錐體束征錐體外系體征、肌萎縮,、周圍神經(jīng)病和癡呆等,。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型特征,表現(xiàn)為同一家系的發(fā)病年齡逐代提前,癥狀逐代加重。SCA 發(fā)病與人種有關,SCA1和SCA2在意大利和英國多見,SCA3常見于日本,、中國,、德國和葡萄牙。

病因及發(fā)病機制

常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調最具特征的基因缺陷是CAG擴增,CAG擴增次數(shù)越多發(fā)病年齡越早,。CAG 擴增的另一特征是減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性,。在親代子代傳遞中,重復次數(shù)會有變化,尤其是父源傳遞時重復擴增次數(shù)增加的趨勢明顯。因此,早現(xiàn)現(xiàn)象在父源性傳遞中更突出,。SCA共同的突變機制是外顯子中CAG拷貝數(shù)異常擴增,在蛋白質水解過程中釋放出含有擴增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段,。

病理

主要表現(xiàn)為小腦、腦干和脊髓變性,、萎縮,但各亞型也有其特點,如SCA1主要是脊髓小腦東和后索受損,很少累及黑質,、基底核及脊髓的前角細胞;SCA2的下橄欖核、腦橋和小腦損害為重;SCA3主要損害腦橋,、脊髓小腦束,、黑質和脊髓前角細胞;SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性。

臨床表現(xiàn)

1.共同表現(xiàn)30 ~40歲隱匿起病,，緩慢進展,也有兒童期及70歲起病者。以下肢共濟失調為首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為走路搖晃,、步基寬,、易跌倒。繼而出現(xiàn)雙手笨拙及意向性震顫、辯距不良,，上肢共濟失調和構音障礙也是早期癥狀,。腱反射早期活躍,后期可減弱,深感覺障礙。眼部癥狀包括眼球震顫,、掃視變慢,。不同亞型可伴有癡呆、肌張力障礙,、帕金森樣癥狀,、面部肌束震頓、周圍神經(jīng)病和肢體遠端肌肉萎縮等,。通常在起病10 ~ 20年后不能行走,。

2.各亞型特點見表20-1。

輔助檢查

CT或MRI可以顯示小腦萎縮,有時可見腦干萎縮,PET檢查可見小腦,、腦干,、枕葉代謝減低,部分SCA合并帕金森綜合征患者可有多巴胺能攝取減低;腦干誘發(fā)電位可以出現(xiàn)異常;肌電圖可有周圍神經(jīng)損害;腦脊液檢查正常;確診SCA及區(qū)分亞型應根據(jù)表20-1進行分子遺傳學檢查。

診斷

根據(jù)共濟失調病史及家族史,構音障礙,、錐體束征及其他相關伴隨癥狀和體征,結合神經(jīng)影像學的資料可作臨床診斷,分子遺傳學的檢查有助于確診,。

鑒別診斷

鑒別診斷需要排除繼發(fā)因素引起的共濟失調綜合征，包括:

1.中毒性共濟失調如乙醇中毒,、重金屬中毒,、抗癲癇藥物蓄積等。

2.其他可以共濟失調為表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多系統(tǒng)萎縮,、多發(fā)性硬化,、Wemicke腦病、小腦腫瘤等,。

3.副腫瘤綜合征  對于病程較短的進行性共濟失調需排除肺部,、卵巢等處腫瘤伴發(fā)的副腫瘤綜合征。

治療

目前本病尚無特異性治療方法,對癥治療可以緩解癥狀,。聯(lián)合應用丁螺環(huán)酮,、金剛烷胺、加巴噴丁可以改善共濟失調癥狀;左旋多巴或多巴胺受體激動劑可以緩解強直等錐體外系癥狀;拉莫三嗪可改善SCA3步態(tài)異常,?？祻陀柧殹⑽锢碇委熂拜o助行走可能有助于改善生活質量,。進行遺傳咨詢對了解下一代的發(fā)病情況有所裨益,。