在武俠劇中,，當(dāng)主人公身中無(wú)藥可醫(yī)的劇毒時(shí),，往往會(huì)使用一種特殊的療法，叫做“以毒攻毒”,。那么在現(xiàn)實(shí)中,，針對(duì)“百毒之首”的癌癥，是否也可以用以毒攻毒的方式來(lái)抗癌呢,？

其實(shí)早在20世紀(jì)早期,，研究人員就發(fā)現(xiàn)，感染病毒的腫瘤患者居然出現(xiàn)腫瘤病情緩解或痊愈的“奇跡“,，這引起了他們的好奇,，隨后經(jīng)過(guò)了相關(guān)研究和探索,，便誕生了“溶瘤病毒”的概念,。

溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)過(guò)基因工程改造的能針對(duì)性地殺傷腫瘤細(xì)胞的病毒，首先看一下字面意思,，“溶瘤病毒”可以把腫瘤給“溶”了,，意思就是病毒把腫瘤給干掉了，原本“有毒”的病毒,，去干掉“有毒”的腫瘤,，頗有一種以毒攻毒的味道。

需要注意的是，這里的病毒不是一種特定的病毒,，而是一類可以被我們用來(lái)控制腫瘤病情病毒的總稱,。A病毒可殺滅腫瘤，B病毒也可殺滅腫瘤,。那么A和B都叫做溶瘤病毒,。但是A和B都有相同的特征，即都能感染腫瘤細(xì)胞（也會(huì)感染正常細(xì)胞,，但是毒性相對(duì)于腫瘤細(xì)胞弱得多）,。

• 1904年，《The Lancet》發(fā)表了一篇有趣的報(bào)道,，一位患有慢性白血?。ㄋ追Q血癌）的婦女在一次流感病毒感染后，出現(xiàn)了病變的白細(xì)胞數(shù)減少,、病情意外好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象,；

• 1912年，意大利醫(yī)生Depace發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者接種減毒狂犬疫苗后腫瘤自發(fā)地消退,、縮小,，解開(kāi)了病毒治療腫瘤的歷史；

• 1991年,，人類首次對(duì)溶瘤病毒進(jìn)行基因改造使溶瘤病毒治療腫瘤成為可能,；

• 2005年，一個(gè)由腺病毒改造而來(lái)的溶瘤病毒H101經(jīng)CFDA審批,，開(kāi)始投入臨床用于治療難治性晚期鼻咽癌,，這是世界上第一個(gè)由官方批準(zhǔn)的溶瘤病毒藥物；

• 2015年,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)溶瘤病毒產(chǎn)品T-Vec上市,，該藥物可用于治療病灶在皮膚和淋巴結(jié)，未能通過(guò)手術(shù)完全清除的黑色素瘤,。標(biāo)志著溶瘤病毒技術(shù)已經(jīng)成熟,。

一、溶瘤病毒如何抗腫瘤,？

溶瘤病毒是一類能針對(duì)性地感染并最終溶解腫瘤細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞的天然或重組病毒,。病毒消滅腫瘤的原理簡(jiǎn)要概括，就兩句話,，一是擠爆癌細(xì)胞,，二是興奮免疫衛(wèi)士。

溶瘤病毒的障礙,，圖片來(lái)源：Nature Reviews Cancer, volume 5,pages965–976 (2005)

溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞后,，它會(huì)突破細(xì)胞防御機(jī)制,，裂解腫瘤細(xì)胞，并釋放更多的病毒攻擊其他腫瘤細(xì)胞,。若腫瘤細(xì)胞全部裂解,，而病毒會(huì)因自身缺陷無(wú)法復(fù)制，被免疫系統(tǒng)清除^[1],。因此,，癌細(xì)胞和病毒最終都將會(huì)消失,，從而達(dá)到“兩敗俱傷”的滿意效果,。

腫瘤細(xì)胞之所以能在體內(nèi)肆無(wú)忌憚的瘋狂生長(zhǎng)，就是該區(qū)域的“免疫安全衛(wèi)士”進(jìn)入了休眠狀態(tài),，無(wú)法識(shí)別并呈遞腫瘤所帶的“壞蛋標(biāo)簽”。

但當(dāng)溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞后,，會(huì)引起腫瘤部位的抗病毒炎癥,，使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)^[2],，從而使腫瘤區(qū)域中休眠的“免疫安全衛(wèi)士”重新興奮起來(lái),，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

正是因?yàn)樗治者@兩把利劍，所以作為腫瘤免疫療法之一的溶瘤病毒療法，在沉寂了多年以后，再次成為關(guān)注的焦點(diǎn),。

二,、臨床中的溶瘤病毒

由于溶瘤病毒具有選擇性地感染腫瘤細(xì)胞的特性，與傳統(tǒng)免疫治療相比,，溶瘤病毒治療具有靶向性好、不良反應(yīng)小,、殺傷腫瘤途徑多,、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)臨床研究顯示,，溶瘤病毒可為不同類型,、不同進(jìn)展階段,，甚至轉(zhuǎn)移性和無(wú)法手術(shù)的腫瘤患者帶來(lái)臨床獲益。

更重要的是，其與化療、放療,、免疫治療等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，具有協(xié)同增效的作用,，可使原先對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療藥物反應(yīng)欠佳的瘤種變得敏感,。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

溶瘤病毒單獨(dú)治療肝癌表現(xiàn)出令人滿意的結(jié)果。

Pexa-Vec（JX-594）是一種溶瘤性和免疫治療性牛痘病毒,，可在特定的癌細(xì)胞中復(fù)制,。在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，I 期臨床試驗(yàn) Pexa-Vec靜脈注射和瘤內(nèi)給藥都具有良好的耐受性^[4],。隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn) Pexa-vac治療肝細(xì)胞癌時(shí),，肝內(nèi)反應(yīng)率為 62%,，高劑量給藥組與低劑量給藥組的中位生存期分別為 14.1個(gè)月 vs. 6.7個(gè)月^[5],，初步驗(yàn)證了Pexa-Vec對(duì)肝細(xì)胞癌治療具有一定療效,。

由于溶瘤病毒自身易被機(jī)體快速清除的缺點(diǎn),，所呈現(xiàn)出的腫瘤治療效果仍不理想。因此，許多研究人員將溶瘤病毒與其他腫瘤治療手段聯(lián)合,，以達(dá)到協(xié)同抑瘤,、增加抑瘤效果的目的,。

①聯(lián)合化療

大量研究表明,，一些溶瘤病毒可與特定的化療藥物協(xié)同作用，這種協(xié)同作用一方面可以減少溶瘤病毒的潛在并發(fā)癥而不影響整體療效,，另一方面則可以在相同條件下減少藥物的使用劑量或縮短療程,，從而減少藥物可能帶給機(jī)體的副作用，同時(shí)也降低了機(jī)體產(chǎn)生耐藥性的概率^[6],。

Lin 等^[9]研究發(fā)現(xiàn),，H101（一種溶瘤病毒） 聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）治療肝癌患者，總有效率達(dá)到 60.9%,，總生存期為 12.8 個(gè)月,；單用TACE組有效率僅為 36.4%，總生存期為 11.6 個(gè)月,。溶瘤病毒聯(lián)合化療方案優(yōu)于單用化療方案,。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

②聯(lián)合放療

放療和溶瘤病毒表現(xiàn)為一種相互促進(jìn)的作用。

放療能夠提高溶瘤病毒的復(fù)制能力,，而溶瘤病毒的相關(guān)基因表達(dá)也能進(jìn)一步增加放療的腫瘤殺傷效果^[7],。BIELER等^[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，放療能促進(jìn)人轉(zhuǎn)錄因子YB-1的核定位,，從而增加了溶瘤腺病毒的復(fù)制以及釋放能力,，該策略顯著抑制了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。

與單獨(dú)治療相比，HSV-1（一種溶瘤病毒）聯(lián)合放療對(duì)疾病預(yù)后有明顯改善作用,；HSV-1 G207溶瘤病毒聯(lián)合放療治療9例膠質(zhì)瘤患者,，有6例達(dá)到部分緩解或疾病穩(wěn)定，注射 HSV-1 G207溶瘤病毒至死亡的中位生存時(shí)間為7.5個(gè)月,，表明單劑量 HSV-1 聯(lián)合放療療法具有安全性和臨床療效潛力^[10],。

③聯(lián)合免疫治療

由于腫瘤細(xì)胞周圍能夠發(fā)揮“清掃”作用的免疫細(xì)胞極少。但是當(dāng)溶瘤病毒進(jìn)入腫瘤部位后,，溶瘤病毒會(huì)刺激機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng),，將免疫細(xì)胞少的“休眠”腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子浸潤(rùn)多的“興奮”腫瘤微環(huán)境。

基于上述原因,，研究者將溶瘤病毒與多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗 CTLA-4 抗體,、抗 PD-L1/PD-1 抗體等）聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)了溶瘤病毒和免疫細(xì)胞的“雙重”抗癌功效,。

一項(xiàng)溶瘤病毒( T-VEC) impygic 聯(lián)合程序性死亡受體 1 (PD-1) 抑制劑治療晚期黑色素瘤的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，腫瘤緩解總體有效率高達(dá)62% ，其中33%為完全緩解,，成功改善了腫瘤微環(huán)境^[11],。

三,、溶瘤病毒仍面臨諸多挑戰(zhàn)

雖然溶瘤病毒在腫瘤免疫治療中有較大的優(yōu)勢(shì),，但同時(shí)也面臨挑戰(zhàn)。

1,、生產(chǎn)工藝特殊

在溶瘤病毒制備技術(shù)方面,，目前已開(kāi)發(fā)穩(wěn)定且易于放大的制備工藝，生產(chǎn)不同的溶瘤病毒,，以用于臨床研究,。但用于臨床治療的溶瘤病毒注射劑量較大，因此如何通過(guò)溶瘤病毒大規(guī)模的制備實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化是溶瘤病毒向市場(chǎng)推廣的一大瓶頸,，需要依靠發(fā)展包括純化技術(shù)和制劑技術(shù)在內(nèi)的制備技術(shù)來(lái)解決,。

2、劑量難以控制

溶瘤病毒在藥物劑量方面與傳統(tǒng)藥物不同,。它們是活病毒,，進(jìn)入人體后會(huì)進(jìn)行繁殖，體內(nèi)的病毒劑量難以進(jìn)行控制,，而傳統(tǒng)藥物則是打到體內(nèi)多少劑量,，就是多少劑量，不會(huì)很明顯的波動(dòng),。

3,、易被機(jī)體清除

由于溶瘤病毒具有很強(qiáng)的免疫原性，當(dāng)其經(jīng)靜脈注入體內(nèi)后，會(huì)引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的免疫應(yīng)答,，使得病毒被機(jī)體快速清除,。此外，溶瘤病毒的腫瘤靶向性受限,，導(dǎo)致其無(wú)法通過(guò)血液循環(huán)特異性地到達(dá)腫瘤部位,，嚴(yán)重影響了溶瘤病毒的抑瘤效果^[3]。

結(jié)語(yǔ)

溶瘤病毒以其獨(dú)特的靶向性和較高的殺傷作用展示出巨大的潛力,，溶瘤病毒的探索和研究取得了令人矚目的成果,。

自 2005 年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)第一個(gè)針對(duì)鼻咽癌的溶瘤病毒產(chǎn)品 H101，至溶瘤病毒產(chǎn)品 T-VEC對(duì)肝癌治療的顯著效果被發(fā)現(xiàn),，隨著溶瘤病毒產(chǎn)品的相繼問(wèn)世以及聯(lián)合療法巨大潛力的發(fā)掘,，科學(xué)家對(duì)溶瘤病毒的研究逐步由單一療法向聯(lián)合療法轉(zhuǎn)變，在安全性和臨床有效性方面都有很大提升,。

科普君相信隨著治療方案的不斷完善,，溶瘤病毒療法將會(huì)成為腫瘤治療領(lǐng)域的中堅(jiān)力量，為更多的腫瘤患者帶來(lái)福音,！

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