乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌,，成為全球第一,。乳腺癌中最常見(jiàn)的類型是激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的75%左右,。

內(nèi)分泌治療在這類乳腺癌患者中早期治療效果顯著,，且服用便捷，不良反應(yīng)小,，占有重要的地位,。但是，還是會(huì)有轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況,，尤其是使用氟維司群的患者,，且一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后，預(yù)后很差,。

因此,，耐藥問(wèn)題是目前激素受體陽(yáng)性乳腺癌治療難點(diǎn),，也是這類乳腺癌患者治療效果差、出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因之一,。然而,，最近一個(gè)新藥的出現(xiàn)讓我們看到徹底打敗激素受體陽(yáng)性乳腺癌的希望！

這篇研究發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂級(jí)雜志《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》上^[1],，研究中的小分子藥物在乳腺癌治療效果中表現(xiàn)非常優(yōu)秀,！

眾所周知，激素受體陽(yáng)性的乳腺癌大都與雌激素水平高有關(guān),。這類乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療比較敏感,，主要手段是降低體內(nèi)的雌激素水平（芳香化酶抑制劑,、他莫昔芬等）,、降低雌激素受體水平（氟維司群）、阻礙雌激素與受體結(jié)合（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等）,，詳細(xì)內(nèi)容點(diǎn)擊藍(lán)字即可復(fù)習(xí),。但從臨床治療效果看，內(nèi)分泌治療存在普遍耐藥情況,、免疫治療效果也不好,，且無(wú)替代治療方法。

耐藥機(jī)制傾向于雌激素受體α基因突變^[2],，即突變后的受體巧妙躲避了本應(yīng)作用于雌激素受體的藥物,，從而不能阻止雌激素對(duì)乳腺等組織的刺激和傷害。

此外,，研究還發(fā)現(xiàn),，雌激素受體激活的預(yù)期未折疊蛋白反應(yīng) (a-UPR)是腫瘤細(xì)胞的“保護(hù)傘”，使腫瘤出現(xiàn)藥物抵抗,，這也與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān),。

研究人員在尋找可以導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞死亡的藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種小分子化合物——ErSO,，它能殺死乳腺癌細(xì)胞,，且只對(duì)雌激素受體（ERα）陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞有效果,。這一發(fā)現(xiàn)令人振奮。

ErSO殺死乳腺癌細(xì)胞的方式并不是與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用,，而是過(guò)度激活a-UPR,，并在體外誘導(dǎo) ERα 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的快速壞死，將腫瘤保護(hù)途徑轉(zhuǎn)化為有效的抗癌反應(yīng)^[3],。這也就意味著,，即使出現(xiàn)了雌激素受體α基因突變，也不影響ErSO的抗癌作用,。

研究結(jié)果表明,，在原位乳腺癌腫瘤的小鼠模型中,，口服或腹膜內(nèi)給予ErSO 治療14至21天，可誘導(dǎo)腫瘤消退且沒(méi)有復(fù)發(fā),。

在已經(jīng)有腫瘤轉(zhuǎn)移的小鼠中,，ErSO治療還可以有效誘導(dǎo)大多數(shù)肺、骨和肝轉(zhuǎn)移的消退,。

在乳腺癌細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移的小鼠中,，ErSO 治療后腦轉(zhuǎn)移幾乎完全消退，這是因?yàn)镋rSO這個(gè)小分子可以進(jìn)入血腦屏障,，直接作用于腦部腫瘤組織,。

ErSO對(duì)已經(jīng)發(fā)生氟維司群耐藥的ERα陽(yáng)性乳腺癌有效。此外,，研究發(fā)現(xiàn),，在經(jīng)過(guò)ErSO 治療后未完全消退和重新生長(zhǎng)的腫瘤中，用ErSO再治療仍然敏感,。

目前,，將ErSO用于小鼠,、大鼠和狗中均表現(xiàn)為良好的耐受性，即使劑量高于治療反應(yīng)所需,、ERα表達(dá)正常的小鼠組織也幾乎沒(méi)有影響,。

ErSO 在人、鼠,、犬,、大鼠和猴血漿以及模擬胃液中穩(wěn)定，對(duì)子宮組織生長(zhǎng)和腎周脂肪沒(méi)有顯著影響,。