白介素和相關(guān)細胞因子是先天性和適應(yīng)性免疫細胞以及非免疫細胞和組織的通訊手段,。因此,，白介素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關(guān)鍵作用,，一些白介素與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關(guān),。多種的細胞來源、受體和信號途徑,，決定了白細胞介素在癌癥中的多效性作用,。白介素可以培育一個有利于癌癥生長的環(huán)境，同時也是產(chǎn)生腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)的必要條件,。

長期以來,，慢性炎癥被認為是許多癌癥發(fā)生的驅(qū)動因素之一。一些白介素直接在非免疫細胞中誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)并維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài),。然而,，在癌癥發(fā)生之后，癌細胞中的白介素信號成為腫瘤生長,、轉(zhuǎn)移擴散和進展的病理機制,。

長期以來，IL-1被認為與炎癥誘發(fā)的癌癥發(fā)生有關(guān),。pro-IL-1β 通過病原體識別受體（如Toll樣受體,、C型凝集素受體或RIG-I樣受體）對危險相關(guān)分子模式（DAMPs）和病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）作出快速反應(yīng)。

在慢性炎癥的背景下,，IL-1α 和IL-1β 可能直接促進致癌介質(zhì)（如NO和ROS）的產(chǎn)生, 并且促進IL-6,IL-11以及IL-22的生成和釋放,。IL-6、IL-11與IL-22一起快速誘導(dǎo)STAT3的磷酸化,，STAT3信號的激活可在多種類型的癌癥中觀察到,，誘導(dǎo)增殖、存活,、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及轉(zhuǎn)化細胞的遷移,。

IL-1β 與TGF-β 一起誘導(dǎo)T輔助細胞17（TH17）分化,，在經(jīng)IL-23刺激后分泌IL-17A和IL-17F（IL-17A/F）,。IL-17通常介導(dǎo)傷口愈合信號，也可能加劇新生腫瘤的生長,。

最近的研究表明,，IL-33可以創(chuàng)造一個自我擴增的致瘤生態(tài),，促進新生腫瘤的發(fā)展。如鱗狀細胞癌模型所示,，一旦細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,，它們就會獲得致瘤能力。腫瘤起始細胞可分泌IL-33,，進而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細胞浸潤,，并促進TGF-β產(chǎn)生致瘤信號。

惡性腫瘤具有一些重要特征,，即持續(xù)增殖,、炎癥、血管生成,、主動侵襲和遷移,，而這也是傷口愈合的標志，因此,，腫瘤可能會惡意利用旨在組織修復(fù)得細胞因子信號,。

IL-1不僅促進炎癥誘導(dǎo)的癌變，而且有助于腫瘤的侵襲性和血管生成,。

一些癌癥類型被證明過度表達某些細胞因子,，例如IL-6或IL-11，這些細胞因子可能以自分泌的方式激活PI3K–AKT–mTOR通路,，從而上調(diào)糖酵解,，誘導(dǎo)代謝重編程；同時激活NF-κB,、RAS-RAF-MAPK和STAT3信號通路,，這些通路會促進EMT、增殖,、遷移,、凋亡減少以及IL-8, VEGF等細胞因子的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)血管生成,。

其他細胞因子,，如IL-1β, IL-13、IL-17,、IL-22,、IL-23和IL-35也可誘導(dǎo)EMT，從而導(dǎo)致腫瘤進展,。

腫瘤分泌的IL-8可以誘導(dǎo)多形核白細胞（PMN）的募集,，與單核細胞一起，它們分化成髓源性抑制細胞（MDSCs），抑制T輔助細胞1（TH1）的反應(yīng),。

TGF-β 與IL-33一起促進Treg細胞的分化,， Treg細胞會抑制抗腫瘤反應(yīng)。另外,，TGF-β與IL-6可以促進TH17細胞分化產(chǎn)生IL-17,，進一步促進MDSC的募集和分化。

固有免疫

自然殺傷細胞（NK）細胞具有多種受體,，允許識別和消除轉(zhuǎn)化細胞,。危險相關(guān)分子模式，如從惡性細胞中釋放的高遷移率基團蛋白B1（HMGB1）,，由抗原提呈細胞（如DC和MΦ)處理,。這些細胞反過來產(chǎn)生IL-12和IL-15，從而促進NK細胞和CTLs的細胞毒活性,，誘導(dǎo)IFN-γ釋放,。

IL-18通過其在NK細胞中高表達的受體發(fā)揮作用并觸發(fā)IFN-γ 產(chǎn)生、細胞毒性和FAS配體（FASL）表達,。

IL-28A,、IL-28B和IL-29是與IL-10家族有較遠親緣關(guān)系的細胞因子，同時也是干擾素,，因此也被稱為“III型干擾素”或“λ-干擾素”,。它們通常介導(dǎo)固有免疫抗病毒活性，但也直接誘導(dǎo)惡性細胞凋亡,。

適應(yīng)性免疫

免疫原性癌細胞死亡后,，腫瘤細胞釋放的抗原被APCs吸收，進入引流淋巴結(jié),，啟動抗原特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)的形成,。在這里，細胞因子環(huán)境對T細胞命運起著決定性的作用,。T細胞反應(yīng)的增殖,、存活、分化和終結(jié)主要由IL-2,、IL-7和IL-15控制,，而IL-3是淋巴細胞祖細胞存活和增殖所必需的。

CTL和效應(yīng)TH1細胞是抗腫瘤適應(yīng)性免疫的主要介質(zhì),。來源于DC細胞的IL-12提供了驅(qū)動T-bet表達的必要信號,，從而促進效應(yīng)TH1細胞和CTLs的分化。與NK細胞中的信號傳導(dǎo)類似,，IL-2,、IL-15和IL-18與IL-12協(xié)同觸發(fā)IFN-γ 的產(chǎn)生以及CTL和TH1細胞的直接細胞毒性。

此外，DCs與M1巨噬細胞一起產(chǎn)生維持TH1細胞極化和IFN-γ擴增所必需的IL-12,。M1巨噬細胞分泌的IL-10、巨噬細胞和DC細胞分泌的IL-27以及H17細胞和濾泡輔助T細胞產(chǎn)生的IL-21也可能增強細胞毒性,。

盡管腫瘤免疫監(jiān)視和免疫編輯具有強大的作用,，但惡性細胞仍可能進化以逃避抗腫瘤反應(yīng)，并利用外源性免疫抑制機制促進腫瘤進展,。

Treg

高親和力IL-2信號與TGFβ 誘導(dǎo)Foxp3,，F(xiàn)OXP3可促進Treg細胞分化和IL-10的產(chǎn)生，從而建立免疫抑制的TME,。IL-33也可以直接促進TGF-β誘導(dǎo)Treg細胞分化,，抑制IFN-γ并促進腫瘤中Treg細胞的穩(wěn)定性。

Treg細胞在TME中的調(diào)節(jié)作用主要由IL-10,、IL-35和TGF-β的分泌介導(dǎo),。IL-10具有抗炎作用，而IL-35誘導(dǎo)抑制性表面受體（包括PD1,、LAG3,、TIM3、TIGIT和CD244）的表達,，并限制T細胞記憶的形成,。

TH17型反應(yīng)與髓系抑制物

IL-1β刺激TH17細胞和γδ T細胞產(chǎn)生IL-17，其招募大量免疫抑制性粒細胞,。此外,，在肺癌中，IL-23將第1組固有淋巴細胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL-17的ILC3s,，從而促進IL-17介導(dǎo)的腫瘤細胞增殖,。

此外，腫瘤衍生的IL-8（也稱為CXCL8）為乳腺癌患者的髓樣細胞提供趨化信號,，并對免疫治療產(chǎn)生耐藥性,。同樣，炎癥小體激活后產(chǎn)生的IL-18驅(qū)動多發(fā)性骨髓瘤中MDSCs的生成,，從而產(chǎn)生免疫抑制機制,。

TH2型反應(yīng)

腫瘤和間質(zhì)細胞可能分泌促進TH2細胞和M2巨噬細胞極化的細胞因子，從而抑制抗腫瘤TH1細胞極化和應(yīng)答,。同樣,，IL-33誘導(dǎo)的第2組固有淋巴細胞（ILC2）在小鼠黑色素瘤模型中被證明對抗NK細胞功能。反過來,，乳腺癌癌相關(guān)成纖維細胞分泌的IL-33是ILC2和TH2型應(yīng)答的有效增強劑,，可能誘導(dǎo)TCR非依賴性分泌IL-13并招募免疫抑制性粒細胞。

免疫細胞代謝重編程

癌細胞可誘導(dǎo)TME免疫細胞的代謝重編程和代謝系統(tǒng)的改變，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)向免疫抑制反應(yīng)的轉(zhuǎn)變,。依賴NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）的效應(yīng)T細胞糖化開關(guān)在小鼠黑色素瘤模型中被證明是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵,。來源乳酸的糖酵解在TME中的積累可增加氧化磷酸化，并與IL-4一起誘導(dǎo)抗炎再編程,。

此外,，TME中乳酸的積累以及氨基酸和葡萄糖的消耗與TGF-β信號結(jié)合可誘導(dǎo)Treg細胞極化，增強免疫抑制和T細胞衰竭,，從而使腫瘤對免疫治療產(chǎn)生抵抗,。胰腺導(dǎo)管腺癌中，基質(zhì)細胞釋放IL-6,，增加腫瘤細胞的糖酵解和乳酸外溢,，導(dǎo)致巨噬細胞M2極化，抗PD1治療的療效降低,。

因此,，腫瘤源性物質(zhì)的積累和慢性炎癥反應(yīng)使抗腫瘤免疫無法抑制腫瘤的生長和進展，導(dǎo)致腫瘤生長失控和遠處轉(zhuǎn)移,，限制了靶向治療的效果,。

參考文獻：

1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.