概述：T細胞耗竭（Exhaustion）

漠藩 2020-08-08

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正文

T 細胞功能耗竭,，成為無能的T細胞,，是免疫逃逸的重要機制。

撰文：挑食的免疫喵

來源：閑談 Immunology

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所謂 T 細胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指常見慢性感染和癌癥患者體內(nèi)T細胞功能喪失,。

由于長期暴露于持續(xù)性抗原或慢性炎癥,，疲憊的T細胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細胞特征也開始缺失,。不過這種耗竭是可以逆轉(zhuǎn)的,，至少部分逆轉(zhuǎn)，主要是通過阻止PD-1之類的抑制性通路,。

1 T 細胞耗竭概念

急性感染和疫苗接種后,，初始T細胞被抗原、共刺激和炎癥激活,，以指數(shù)方式增殖向效應(yīng) T 細胞（effector T cell）和記憶 T 細胞（memory T cell）分化,。

慢性感染和癌癥病人，由于長期暴露于持續(xù)性抗原和炎癥,，T 細胞受到持續(xù)刺激,，精疲力竭的 T 細胞逐漸失去效應(yīng)功能，記憶T細胞特征也開始缺失,，稱為 T 細胞耗竭（T Cell Exhaustion）,。

耗竭 T 細胞在功能上有別于效應(yīng) T 細胞和記憶 T 細胞，其特點是效應(yīng)功能喪失,，抑制性受體（IRS）表達增高且持續(xù),，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變,。

T 細胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一,。

2 T 細胞耗竭特征

效應(yīng)功能累進式喪失

細胞因子產(chǎn)生缺陷，早期：IL-2和TNF產(chǎn)生缺陷,。衰竭期：IFN-γ產(chǎn)生缺陷,。可能保留產(chǎn)生趨化因子的能力,，包括MIP-1α,，MIP-1β，和RANTES等。

一般來說,，耗竭 T 細胞效應(yīng)功能喪失因疾病而異,，與病原體負荷、病原體復(fù)制模式和位置,、抗原表達以及炎癥環(huán)境等有關(guān),。

對穩(wěn)態(tài)細胞因子的反應(yīng)性改變

記憶 T 細胞的一個關(guān)鍵特性：通過細胞因子IL-7和IL-15，以不依賴抗原的方式,，維持細胞的功能及穩(wěn)態(tài)自我更新,。

在慢性感染過程中，病毒特異性的耗竭 T 細胞,，由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信號通路的缺陷,，無法通過IL-7和IL-15介導(dǎo)穩(wěn)態(tài)自我更新。

耗竭 T 細胞增殖是通過持續(xù)的抗原信號來維持的,。但耗竭 T 細胞會失去對額外增殖信號的反應(yīng)能力,，并且對未來的相同抗原刺激沒有反應(yīng)，導(dǎo)致記憶穩(wěn)態(tài)的喪失,，也是人類耗竭 T 細胞的一個特征,。

持續(xù)表達抑制性受體

耗竭 T 細胞的一個關(guān)鍵特征是多IRS的增加和持續(xù)表達。免疫檢查點抑制劑可以部分地逆轉(zhuǎn) T 細胞耗竭,。

近些年,，越來越多的抑制性受體被發(fā)現(xiàn)，見下表：

抑制性受體,，在效應(yīng)T細胞中有短暫表達,，以確保在其發(fā)揮完作用后，功能被抑制,，維持免疫穩(wěn)態(tài),，避免自身免疫性疾病。

在許多慢性感染和癌癥中,，多個IRS的共同表達是耗竭 T 細胞的共同特征,，因而聯(lián)合靶向是目前治療癌癥的主要臨床治療策略。

代謝改變

代謝可塑性是淋巴細胞的一個主要特征,，隨激活和環(huán)境而變化,。急性感染期間，CD8+T 細胞線粒體氧化磷酸化從靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)化到糖酵解,，以滿足活化的效應(yīng) T 細胞所需的能量,。

耗竭 T 細胞的轉(zhuǎn)錄圖譜顯示代謝失調(diào),。在體外,，PD-1交聯(lián)減弱PI3K、Akt和mTOR信號，直接影響代謝途徑,，包括抑制糖酵解,。在體內(nèi)，發(fā)育中的耗竭 T 細胞表現(xiàn)出代謝紊亂,，包括抑制細胞呼吸,、降低葡萄糖攝取和線粒體能量失調(diào)。

PD-1阻斷可以恢復(fù)合成代謝,，增強葡萄糖攝取,，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的增加。

細胞轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)改變

與效應(yīng) T 細胞和記憶 T 細胞相比,，耗竭 T 細胞現(xiàn)在被認為有一個獨特的轉(zhuǎn)錄程序,。基因表達的變化包括編碼IRS,，轉(zhuǎn)錄因子,，控制TCR信號通路、共刺激和細胞因子信號以及細胞代謝,。

Laura M. McLane,C ,ARjats.cls January 17, 2019

3 T 細胞耗竭的相關(guān)調(diào)節(jié)因素

慢性感染或癌癥的一個關(guān)鍵特征是 T 細胞持續(xù)接觸抗原,，高抗原負載和長時間的抗原暴露都會導(dǎo)致更嚴重的 T 細胞衰竭。

促T細胞衰竭的可溶性介質(zhì)

促進T細胞耗竭的細胞因子

IL-10

IL-10是一種STAT3誘導(dǎo)的細胞因子,，常與減弱T細胞活化有關(guān),。阻斷IL-10可預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn) T 細胞耗竭。多種免疫細胞類型,，包括樹突狀細胞,、B細胞、單核細胞,、CD8+T 細胞和非調(diào)節(jié)性CD4+T 細胞都能產(chǎn)生IL-10,。

IL-10的作用可能通過STAT3直接作用于 T 細胞，通過APC的調(diào)節(jié)間接作用于T細胞,，或兩者兼有,。使用IL-10中和抗體結(jié)合治療疫苗，可增強CD8+T和CD4+T 細胞的應(yīng)答,，減少病毒載量,。癌癥免疫治療領(lǐng)域，也在研究類似的方法

TGF-β

TGF-β通過激活下游SMAD轉(zhuǎn)錄,減弱或抑制免疫細胞活化,。

在急性感染過程中,，TGF-β作為效應(yīng)功能的負調(diào)節(jié)因子,通過抑制T-bet上調(diào)促凋亡因子Bim。在慢性病毒感染期間,，TGF-β的表達和/或下游SMAD2激活是Tex細胞的特征,。

拮抗T細胞耗竭的細胞因子

IL-2

IL-2是 T 細胞存活和活化所必需的關(guān)鍵細胞因子,，增強感染和腫瘤免疫應(yīng)答。用IL-2來重振耗竭 T 細胞的治療效果喜憂參半,。與PD-1通路阻斷相結(jié)合,，IL-2在慢性LCMV感染中具有明顯的協(xié)同作用，為腫瘤免疫治療提供了一種有吸引力的策略,。

然而,，在持續(xù)感染期間，IL-2也能引起抑制性T細胞（Tregs）的擴張,；在HIV感染的情況下,，IL-2治療增加了CD4+T 細胞的數(shù)量，但對CD8T細胞和病毒復(fù)制的影響不大,。然而,，增加IL-2對耗竭 T 細胞的影響，同時最小化對Tregs的影響的新策略,，在調(diào)節(jié)慢性感染和癌癥的衰竭方面具有相當大的價值,。

IL-21

IL-21是另一種與IL-2相似的γ鏈細胞因子。缺乏IL-21R信號的情況下,，CD8+T 細胞無法控制慢性病毒感染,，提示IL-21在維持CD8+T 細胞應(yīng)答和/或拮抗衰竭中起一定作用。

IL-21主要由濾泡輔助CD4+T 細胞產(chǎn)生,，直接促進BATF的表達,，該轉(zhuǎn)錄因子參與啟動或維持抗病毒CD8+T細胞功能。在慢性感染期間,，IL-21可能維持CD8+T 細胞反應(yīng),，至少部分拮抗衰竭。

有復(fù)雜作用的細胞因子

1型IFN

1型IFN（IFN-α/β）是典型的具有雙重作用細胞因子,。IFN-α/β是關(guān)鍵的促炎性細胞因子,，其可通過直接誘導(dǎo)抗病毒活性和激活先天免疫。

但是在慢性感染和腫瘤中IFN-α/β可以誘導(dǎo)上調(diào)IL-10,、IDO,、PD-L1和 T 細胞應(yīng)答的其它陰性調(diào)節(jié)因子表達。IFN-b/s也可通過Fas/FasL介導(dǎo)的 T 細胞死亡,，促進活化 T 細胞的消耗,。

T細胞耗竭的非細胞因子因素

除了細胞因子外，其他可溶性介質(zhì)也與 T 細胞衰竭有關(guān),。

前列腺素E2（PGE-2）是由花生四烯酸合成的一種脂質(zhì),，兼具促炎分子和免疫抑制劑的雙重作用，可限制免疫應(yīng)答,。

PGE-2在體外抑制效應(yīng) T 細胞的存活和功能,，在慢性LCMV感染中阻斷PGE-2與PD-1通路阻斷協(xié)同作用,。在細胞外ATP/ADP水解釋放腺苷時，腺苷也可作為免疫調(diào)節(jié)信號,，腺苷可通過A2AR和其他腺苷受體來抑制 T 細胞功能，并導(dǎo)致耗竭,。

免疫調(diào)節(jié)細胞

傳統(tǒng)的CD4+T細胞一定程度上拮抗CD8+T細胞衰竭,。CD4+T細胞的丟失，慢性LCMV感染或者HIV感染導(dǎo)致更嚴重的細胞衰竭,，在慢性LCMV感染的情況下,，出現(xiàn)終身病毒血癥和不受控制的感染。

CD4+Treg具有抑制效應(yīng) T 細胞活化和增殖的免疫抑制性質(zhì),。在急性和早期的慢性感染期間,。Treg產(chǎn)生抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β,，Treg數(shù)量增加HCV感染以及癌癥進展,。

其他免疫調(diào)節(jié)細胞例如已耗盡的APC、髓細胞衍生的抑制細胞,、CD8+Treg,、以及NK細胞可促進 T 細胞耗竭

4 T細胞耗竭的免疫療法

耗竭 T 細胞表達抑制性受體，免疫檢查點抑制劑阻斷這些信號,，已經(jīng)證實其良好的抗腫瘤作用,，逆轉(zhuǎn)耗竭 T 細胞，恢復(fù)腫瘤微環(huán)境腫瘤浸潤T細胞（TIL）功能,。

免疫檢查點抑制劑

已上市及在研的部分免疫檢查點抑制劑：

PD1抑制劑：Opdivo（BMS）,、Keytruda（MSD) 、替雷利珠（百濟）,、卡瑞利珠（恒瑞）,、Libtayo（Sanofi/Regeneron）、特瑞普利（君實）,、信迪利單抗（信達）

PD-L1抑制劑：Tecentrip（Roche）,、Imfinzi（AZD）、Bavencio（pfizer/Merck)

CTLA-4抑制劑：Ipilimumab（BMS）多個類似藥及雙特異性抗體在開發(fā)

anti-LAG3：IMP321（Immutep公司),，IMP731(GSK-2831781)(Immutep/GSK),，Relatlimab(BMS/小野），LAG525（Imutep/諾華）,，TSR033（Tesaro）,，BI754111（BI）

anti-OX40激動型：IBI101(信達）、Pogalizumab（Roche）,、Tavolimab（Astrazeneca）,、PF-04518600（Pfizer）

anti-Tim3：TSR-022(Tesaro) Sym023(Symphogen A/S )BMG-453(諾華）

anti-TIGIT：MTIG7192A（Genentech）

聯(lián)合免疫療法

在慢性感染和癌癥的背景下,，多個抑制性受體（IRS）在耗竭 T 細胞上共同表達，提示多個IRS協(xié)同負性調(diào)節(jié)耗竭 T 細胞,。

在慢性LCMV中,，共阻斷LAG-3和PD-1通路，表現(xiàn)出 T 細胞衰竭的強勁和協(xié)同逆轉(zhuǎn),，在腫瘤系統(tǒng)和其他感染模型中也有類似的結(jié)果,。

靶向IRS和共刺激受體，加入細胞因子或細胞因子阻斷 IR 阻斷劑,，以及檢查點阻斷與放射,、化療和靶向治療等更傳統(tǒng)的癌癥治療相結(jié)合，顯示出許多潛在的有益的細胞效應(yīng),。將PD-1阻斷與基于細胞的免疫治療（如CAR-T細胞）相結(jié)合,，可以提高逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭效應(yīng)。

目前正在進行從CAR-T細胞中基因敲除PD-1的試驗,，以完全避免該檢查點對腫瘤微環(huán)境的負性調(diào)節(jié),。