• 痛性皮膚病變,，且軀體疼痛可出現(xiàn)于皮膚病變之前,，疼痛嚴(yán)重且伴觸覺過敏；

• 好發(fā)于柔軟（富含脂肪）的組織區(qū)域,，包括大腿（60%）,，腹部（23%）和臀部（9％）；

• 多發(fā)性,，雙側(cè)皮損,，早期表現(xiàn)為紫紅色皮下結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑或紫癜,，周圍皮膚呈皮革樣改變,，進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)焦痂潰瘍及壞死,，伴惡臭,。

• 影像學(xué)通常發(fā)現(xiàn)骨外鈣化；

• 組織病理學(xué)改變包括皮下脂肪組織及真皮層小血管的鈣化,、血管內(nèi)膜纖維增生及微血管血栓形成,。

鈣化防御的風(fēng)險(xiǎn)因素包含終末期腎病,、肥胖,、糖尿病、女性、高鈣血癥,、高磷血癥,、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。

動(dòng)脈血流減少是導(dǎo)致CUA各種臨床表現(xiàn)的根本原因,，而血流的減少是由血管的鈣化,，內(nèi)皮破壞和皮下小動(dòng)脈內(nèi)血栓形成引起的。

鈣化促進(jìn)劑（例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP2和BMP4）和鈣化抑制劑（例如c-MGP,、胎球蛋白A和無機(jī)焦磷酸鹽PPI）之間的平衡決定小動(dòng)脈是否會(huì)發(fā)生鈣化,。在尿毒癥毒素等的作用下，血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）轉(zhuǎn)分化為成（軟）骨樣細(xì)胞,， Runx2等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào),，導(dǎo)致鈣化抑制劑羧基化基質(zhì)GLa蛋白（C-MGP）分泌下降，而骨橋蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多,。另外轉(zhuǎn)分化細(xì)胞中生成含有Ca和PO4的基質(zhì)囊泡,，形成結(jié)晶羥磷灰石，導(dǎo)致基質(zhì)的鈣化,。

膜外核苷酸焦磷酸和磷酸二酯酶（ENPP1）基因突變在鈣化防御中也有重要作用,，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，ENPP1-Fc融合蛋白或小分子ENPP1抑制劑可以阻止心血管鈣化,。

皮膚活檢是確診鈣化防御的金標(biāo)準(zhǔn)，但可能引發(fā)新的不愈性潰瘍及感染,，因此仍存在爭議,。對于一個(gè)黑色焦痂的痛性壞死性潰瘍的 ESRD 患者，診斷鈣化防御并不需要皮膚活檢,；但是對于非 ESRD 患者,，如果存在早期不典型皮損改變而懷疑鈣化防御時(shí)，需要積極完善皮膚活檢,。肢端,、陰莖及感染部位是皮膚活檢的禁忌部位。

除典型臨床表現(xiàn)外,，以下癥狀可幫助診斷：毛細(xì)血管,、動(dòng)脈內(nèi)彈力膜或外分泌腺腺周的點(diǎn)狀鈣化灶，出現(xiàn)血管內(nèi)膜纖維增生,，血管內(nèi)血栓形成等,。

此外，特殊染色（如 von Kossa 染色,，可以暴露羥磷灰石中的磷）有助于診斷,；影像學(xué)檢查（X 線檢查及骨核素掃描等）或可在病理不肯定或無法活檢時(shí)幫助確立診斷。

治療鈣化防御需要腎臟病學(xué)、皮膚病學(xué),、整形外科,、傷口護(hù)理、疼痛管理等多學(xué)科的共同管理,。

治療方案大致分為以下四類：抑制血管鈣化,；抑制血栓形成；傷口護(hù)理,；疼痛管理,。

針對血管鈣化

• 礦物質(zhì)代謝管理：

Ca、P,、PTH的紊亂在透析患者發(fā)生鈣化防御時(shí)較為常見,。應(yīng)避免使用維生素D類似物、鈣補(bǔ)充劑和含鈣磷結(jié)合劑,，并采用低鈣透析液,，以避免鈣負(fù)荷和軟組織及血管鈣化惡化。

鈣化防御患者的最佳 PTH 目標(biāo)值目前并不清楚,，但應(yīng)避免PTH極端值（極高和極低）的出現(xiàn),。對于甲狀旁腺激素水平嚴(yán)重升高的患者，應(yīng)使用擬鈣劑,。

在入組3861例ESRD繼發(fā)性甲旁亢進(jìn)行維持性血液透析患者的EVOLVE研究中,，應(yīng)用西那卡塞可將鈣化防御的發(fā)生率降低69%。根據(jù)該研究的數(shù)據(jù),，西那卡塞治療組iPTH在治療過程中波動(dòng)在300 pg/ml 左右,，結(jié)合日本嚴(yán)格控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)后明顯低于其他國家的鈣化防御發(fā)生率，我們有理由認(rèn)為將患者的iPTH靶目標(biāo)控制在300 pg/ml 能夠降低鈣化防御發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。

圖4.與安慰劑相比,，西那卡塞顯著降低鈣化防御發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)69%

同時(shí)，考慮到PTx帶來的骨饑餓綜合癥需要補(bǔ)充鈣劑和骨化三醇,，那么相較起來,，西那卡塞相對帶來的鈣化防御風(fēng)險(xiǎn)更小。

對于骨和礦物質(zhì)異常無法控制的患者,，可能需要增加透析的頻率和時(shí)長,，并從腹膜透析轉(zhuǎn)變?yōu)?span style="color: rgb(17, 7, 79);box-sizing: border-box;">血液透析。腎臟移植可能完全治愈鈣化防御,，但實(shí)現(xiàn)腎移植的難度通常較高,。

• 硫代硫酸鈉

硫代硫酸鈉具有抗氧化及血管舒張功效，可同時(shí)抑制脂肪細(xì)胞鈣化,，并阻斷脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化,，2004年首次報(bào)道對鈣化防御治療有效，并在臨床普遍應(yīng)用。

近期的一篇薈萃分析顯示,，硫代硫酸鈉可治愈或改善70％的患者鈣化防御,，但所有納入的研究為回顧性研究且無對照。但在其他研究中,，硫代硫酸鈉未改善6個(gè)月死亡率,，也未能提高腎功能正常的鈣化防御患者的生存率。

盡管證據(jù)有限,，硫代硫酸鈉經(jīng)常被用于治療鈣化防御,，通常在血透的最后30-60分鐘靜脈注射。副作用可能包括惡心,、代謝性酸中毒,、容量超負(fù)荷和低鈣血癥。瑞士進(jìn)行的一項(xiàng)硫代硫酸鈉治療鈣化防御的前瞻性研究,，使用25g靜脈注射,、每周三次的方案，治療至少24 周,，觀察皮膚潰瘍愈合情況及死亡率下降比例,，目前研究已經(jīng)結(jié)束入組[ISRCTN73380053],還有另一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，評估其在鈣化防御治療中的安全性和有效性[NCT 03150420],。這兩項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)可能會(huì)對硫代硫酸鈉治療鈣化防御的安全性和有效性帶來新的證據(jù),。

• 其他治療

其他治療方案包括抗凝、維生素K等,。

有證據(jù)顯示,，補(bǔ)充維生素K可延緩心血管動(dòng)脈鈣化,，但缺乏其治療鈣化防御的證據(jù),，目前一項(xiàng)臨床研究[NCT 02278692]正在進(jìn)行。

此外,，關(guān)于SNF 472(一種具有抑制鈣化作用的植酸化合物)應(yīng)用于鈣化防御的臨床試驗(yàn)也正在開展[NCT 02790073],。

其他醫(yī)源性高危因素如使用華法林等，應(yīng)當(dāng)在鈣化防御時(shí)停止使用,，同時(shí),，如果皮下注射不可避免的話，也應(yīng)當(dāng)仔細(xì)選擇注射位點(diǎn),，避免造成重復(fù)創(chuàng)傷,。

針對血管血栓形成的治療

鈣化防御患者的血栓形成率高，并且經(jīng)常出現(xiàn)附壁血栓,。在一項(xiàng)對15名接受組織纖溶酶原激活劑（TPA）治療（每天靜脈注射10 mg,，持續(xù)10-14天）患者的研究中，患者在住院期間反應(yīng)良好，但出院后出現(xiàn)消退,，因出血風(fēng)險(xiǎn),，現(xiàn)很少使用。目前基于回顧性數(shù)據(jù),，非維生素K口服抗凝劑被認(rèn)為是華法林的替代選擇,，但新型抗凝劑在透析患者中的安全性和有效性缺乏前瞻性研究的證實(shí)，且未被批準(zhǔn),。

傷口護(hù)理

鈣化防御的傷口處理大多比較棘手,，關(guān)鍵是預(yù)防感染，促進(jìn)傷口愈合,。建議對復(fù)雜的傷口頻繁換藥,，對于被感染的傷口（例如大量引流或膿液形成的傷口）進(jìn)行清創(chuàng)。干性傷口最好通過非手術(shù)方式處理,。

疼痛管理

劇烈疼痛嚴(yán)重影響鈣化防御患者生活質(zhì)量,。目前機(jī)制尚不清楚，但接受TPA治療的患者在輸注TPA 3-4天后通常會(huì)出現(xiàn)疼痛緩解,，這表明疼痛可能與缺血有關(guān),；但也可能有神經(jīng)病變成分。

即便服用高劑量的阿片類藥物,，很多患者的疼痛控制仍然很差,，且阿片類藥物容易導(dǎo)致精神狀態(tài)改變等不良反應(yīng)，應(yīng)慎重使用,。氫嗎啡酮,、美沙酮、芬太尼優(yōu)于嗎啡,、曲馬多,、羥考酮。加巴噴丁,、氯胺酮和苯二氮卓類藥物等的應(yīng)用也取得了不錯(cuò)的成果,。據(jù)報(bào)道，腰交感神經(jīng)阻滯的局部麻醉可治療頑固性疼痛,。與疼痛專家的聯(lián)合治療可以改善疼痛,。

Sagar U. Nigwekar于5月份《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的鈣化防御綜述引發(fā)了多方爭鳴，該雜志７月刊登了4位專家反饋的治療經(jīng)驗(yàn)分享,。

綜上所述,，我們知道鈣化防御是一種復(fù)雜的微血管鈣化疾病，通常以痛性皮損為臨床特征,，嚴(yán)重影響患者的生存周期及生活質(zhì)量,，發(fā)病率低但致殘,、致死率高，預(yù)后極差,，多發(fā)生在ESRD患者中,。目前發(fā)病機(jī)制不清楚。

臨床對CUA認(rèn)識(shí)不夠,，漏診和誤診率高,，早期診斷和預(yù)防是本病的關(guān)鍵。

目前尚無統(tǒng)一的治療方案,，包括創(chuàng)面護(hù)理及抗感染,、疼痛管理、使用西那卡塞等藥物糾正鈣磷代謝紊亂,、以及硫代硫酸鈉治療等多措施多學(xué)科綜合治療是CUA治療的主要策略,。隨著對疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，我們期待更有效的藥物問世,，能夠改善患者預(yù)后,。