專欄作者/多肉君

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深度思考者。

阿基侖賽注射液在國內(nèi)獲批上市,，CAR-T療法商業(yè)化之路又將如何,？

距離復(fù)星凱特的CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液（FKC876，Yescarta）國內(nèi)獲批已經(jīng)過去一個月,，但至今價(jià)格仍未出爐,。有公眾號于6月末發(fā)布一張藥品銷售訂單，顯示阿基侖賽注射液的零售價(jià)為120萬元/68ml,。但復(fù)星凱特表示產(chǎn)品定價(jià)方案尚未最終確定,，需根據(jù)產(chǎn)品價(jià)值、療效,、成本等多項(xiàng)因素綜合考量,。

阿基侖賽注射液是國內(nèi)首款獲批上市的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2017年,，Yescarta獲FDA批準(zhǔn)用于彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的治療,，并于2021年將適應(yīng)癥拓展至濾泡性淋巴瘤（FL）。

上市以來,，Yescarta的銷售額一路攀升,，2020年斬獲5.63億美元的業(yè)績。盡管成績驕人,，但考慮到吉利德收購Kite制藥高達(dá)119億美元的成本,，藥物成本回收之路仍顯得遙遙無期。未來,，CAR-T療法在中國商業(yè)化之路如何,，本文將拋磚引玉。

CAR-T細(xì)胞療法的概念

CAR-T細(xì)胞是經(jīng)基因改造的T細(xì)胞,，配備有嵌合抗原受體（CAR）,，能使T細(xì)胞識別并消滅表達(dá)相應(yīng)抗原的細(xì)胞。與傳統(tǒng)抗體藥物相比,，CAR-T細(xì)胞的抗原識別不依賴主要組織相容性復(fù)合物（MHC）,，因此可以減輕T細(xì)胞受體（TCR）誘導(dǎo)免疫的局限性,，對于MHC低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也具有高效的殺傷能力。

目前上市的CAR-T細(xì)胞療法均為自體CAR-T細(xì)胞療法,，自體CAR-T細(xì)胞的制備首先須從患者外周血中取出T細(xì)胞,，其次通過帶有對CAR結(jié)構(gòu)編碼質(zhì)粒的病毒載體轉(zhuǎn)染等方式，最后體外擴(kuò)增,、純化,，檢測CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量并灌輸至患者體內(nèi)。

CAR-T細(xì)胞制備流程

數(shù)據(jù)來源：藥明巨諾

CAR-T療法價(jià)格的瓶頸

目前,，全球共5款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市,，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。其中,，諾華的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Yescarta上市較早,，均于2017年獲FDA批準(zhǔn)，從兩款藥物的商業(yè)化路徑可對CAR-T療法的商業(yè)化前景有更深入的認(rèn)識,。

（1）Kymriah是全球首款獲批上市的CAR-T療法,，于2017年和2018年分別獲批急性淋巴性白血病（ALL）和大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥,。定價(jià)方面,，Kymriah白血病適應(yīng)癥費(fèi)用為47.5萬美元，淋巴瘤適應(yīng)癥定價(jià)為37.3萬美元,，價(jià)格十分昂貴,。商業(yè)化方面，2020年,，Kymriah全球銷售額達(dá)4.74億美元,，同比增長70.5%。

從商業(yè)化的角度,，盡管Kymriah是全球首個上市的CAR-T療法，但銷售始終受到Y(jié)escarta的壓制,。從結(jié)構(gòu)上分析,，Kymriah采用了4-1BB的共刺激域，從安全性的角度甚至一定程度上優(yōu)于采用CD28共刺激域的Yescarta,。但由于Kymriah早期的制備效率始終存在一定問題,，因此商業(yè)化并不順利。

一方面Kymriah的制備周期長達(dá)3-4周,，而Yescarta僅需2周,；另一方面，Kymriah的制備工廠僅設(shè)在美國新澤西,，這對于歐洲的患者而言,，制備的時(shí)間更是拉長,。2020年，諾華通過在德國,、瑞士等國家加速設(shè)廠并提升了制備工藝,，由此Kymriah的銷售額取得了顯著的增長。

Kymriah全球銷售額（億美元） 

數(shù)據(jù)來源：諾華財(cái)報(bào)

（2）Yescarta由Kite Pharma研發(fā),，于2017年和2021年分別獲批彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）適應(yīng)癥,。2017年8月，看中CAR-T療法的廣闊空間,，吉利德科學(xué)以119億美元的天價(jià)收購Kite Pharma,，并獲得Yescarta的權(quán)益。在國內(nèi),，復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma于2017年組建復(fù)星凱特,，復(fù)星凱特負(fù)責(zé)Yescarta在國內(nèi)的研發(fā)和推廣。

定價(jià)方面,，Yescarta售價(jià)為37.3萬美元,，實(shí)際上與Kymriah持平（均以DLBCL適應(yīng)癥為參考）。商業(yè)化方面,，Yescarta全球銷售數(shù)據(jù)優(yōu)于Kymriah,，2019年便實(shí)現(xiàn)了4.56億美元的銷售額，2020年更是斬獲5.63億美元,。但是,，Yescarta的增速正在放緩，2020年增速放緩至23.46%,，這與Kymriah 同期70%的增速形成鮮明的對比,。

圖：Yescarta全球銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來源：吉利德科學(xué)

（3）小結(jié)：單從Kymriah 和Yescarta全球銷售額的角度思考，前者接近5億美元,，后者已突破5億美元的關(guān)口,，成績算是亮眼。但一旦考慮到研發(fā)的成本,，如吉利德科學(xué)以119億美元的天價(jià)收購Kite Pharma,，銷售數(shù)據(jù)便可用“慘不忍睹”形容，甚至成本回收亦遙遙無期,。

此外,，CD19 CAR-T呈現(xiàn)出扎堆態(tài)勢，除了Kymriah和Yescarta外,，Tecartus和Breyanzi分別于2020年和2021年獲批上市,，而目前全球處于臨床階段的CD19 CAR-T產(chǎn)品更是超過百款。

同時(shí),，CD3×CD19的雙抗（如Blincyto）亦可能對這一領(lǐng)域造成沖擊,，盡管CAR-T療效優(yōu)于雙抗,，但較高的風(fēng)險(xiǎn)（如CRS、NT）令不少醫(yī)生和患者望而卻步,。

阿基侖賽注射液,，何去何從

阿基侖賽注射液超百萬元的定價(jià)實(shí)屬高昂，但這也是企業(yè)無奈之舉,。一方面,，據(jù)復(fù)星醫(yī)藥披露，截至2021年5月,，復(fù)星凱特就阿基侖賽注射液累計(jì)研發(fā)投入達(dá)6.75億元,。即使以120萬元為定價(jià)且不考慮成本，也需要接近600人才能回本,。

另一方面,，阿基侖賽注射液為自體CAR-T細(xì)胞療法，自體CAR-T療法屬于個性化治療,，制備流程繁瑣,，制備成本高昂?？紤]到Y(jié)escarta在美國售價(jià)為37.3萬美元,，合計(jì)人民幣223.3萬人民幣，120萬元的售價(jià)實(shí)屬良心價(jià),。

面對高昂售價(jià)的CAR-T產(chǎn)品,，保險(xiǎn)有望為晚期DLBCL患者打通用藥“最后一公里”。7月14日,，平安健康險(xiǎn)i藥保（升級版）在基礎(chǔ)藥品清單基礎(chǔ)上,，免費(fèi)添加CAR-T治療，這是國內(nèi)保險(xiǎn)業(yè)首個將CAR-T治療納入被保項(xiàng)目的健康險(xiǎn)產(chǎn)品,。

更重要的是,，i藥保（升級版）僅需17元/年，最高可報(bào)銷200萬元,，未來有望滿足患者使用CAR-T療法的需求,。

當(dāng)然，除了保險(xiǎn)的支付外,，未來，CAR-T療法有望實(shí)現(xiàn)門診用藥,，以進(jìn)一步降低治療費(fèi)用,。目前，傳奇生物的JNJ-4528在CARTITUDE-2研究中納入一名門診用藥患者,。

此外,，通用型異體CAR-T治療有望進(jìn)一步壓縮制備成本,，目前亙喜生物、傳奇生物,、科濟(jì)藥業(yè)等公司均在異體CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域加速研發(fā),。

作者：多肉君

排版：Janessa

責(zé)編：Adam