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以免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法,，通過加強患者的免疫系統(tǒng)從而對抗癌癥,，徹底改變了癌癥治療現(xiàn)狀。但是，一些患者對當前的免疫療法產(chǎn)生抗藥性,，而另一些患者則患有以免疫學“冷腫瘤”為特征的癌癥,，這些腫瘤逃避或抑制了患者對癌細胞免疫反應(yīng)。熱腫瘤：腫瘤組織附近已經(jīng)聚集了不少免疫細胞,，免疫細胞已經(jīng)在這里跟癌細胞發(fā)生過殊死搏斗,，然而，道高一尺魔高一丈,，癌細胞占據(jù)了上風,，但是，勝負仍未塵埃落定,，戰(zhàn)場依然“火熱”,。冷腫瘤：與熱腫瘤相對，腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細胞,，這里免疫細胞未曾與癌細胞戰(zhàn)斗過,，戰(zhàn)場甚至沒能點燃。在冷腫瘤情況下,，腫瘤學家開發(fā)了外放射治療（EBRT）,。進行EBRT的患者會被放置在經(jīng)過精心校準的機器中，輻射束直接對準腫瘤區(qū)域,。EBRT可以幫助將“冷腫瘤”或抗性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”,，使其對免疫療法敏感。對于癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移或擴散到身體其他部位的患者,，EBRT通常無法照射到所有腫瘤部位,，因為遠處的腫瘤可能太小、太多且彌散,，以至于患者無法耐受如此多的輻射,。在這些情況下，放射性核素靶向治療（TRT）可能是一種選擇,。這種治療方法使用一種放射性元素,，該元素與癌癥靶向分子相連，并通過靜脈輸注給藥,，將輻射直接傳遞給癌細胞,。然而，隨機臨床試驗尚未證明這種治療方法是否能增加轉(zhuǎn)移性腫瘤中免疫檢查點抑制劑的全身反應(yīng),。2021年7月14日,，來自匹茲堡大學醫(yī)學院和威斯康星大學麥迪遜分校的研究團隊在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade 的研究論文，該論文也是當期封面論文,。不同于傳統(tǒng)觀念認為的那樣,，需要超大劑量的輻射才能殺死癌細胞,。該研究低劑量放射性核素靶向治療與免疫檢查點療法相結(jié)合，成功觸發(fā)了免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞,，根除了小鼠轉(zhuǎn)移性癌,。該方法在犬實驗中被證明十分安全，未來有可能應(yīng)用于臨床實踐中,。首先,，研究團隊在靜脈注射86Y-NM600（一種治療性TRT，能夠螯合放射性金屬,，并將其傳送到腫瘤,，用于診斷成像或放射治療）后3、24,、48小時,，使用PET/CT成像評估了三中小鼠腫瘤和正常組織中NM600的攝取。他們發(fā)現(xiàn),，與其他正常組織相比,，腫瘤中攝取和滯留量隨時間增加。接下來,，研究團隊使用小劑量90Y-NM600聯(lián)合免疫檢查點療法評估抗腫瘤功能,。與單獨使用90Y-NM600或抗CTLA-4相比，小劑量90Y-NM600聯(lián)合抗CTLA-4治療后抗腫瘤反應(yīng)顯著改善,，生存期增加,。當聯(lián)合了雙抗（抗CTLA-4和抗PD-L1）后，腫瘤小鼠出現(xiàn)了完全且持久的無腫瘤期,。雖然EBRT可以將低劑量的輻射安全地傳送到大范圍或全身,，但這會導致系統(tǒng)淋巴細胞衰竭和系統(tǒng)免疫抑制，從而阻礙抗腫瘤免疫的發(fā)展,。因此,，研究團隊比較了通過靶向EBRT、全鼠EBRT或系統(tǒng)遞送90Y-NM600對腫瘤的治療效果,。結(jié)果提示，聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的低劑量腫瘤靶向EBRT或系統(tǒng)遞送90Y-NM600顯著增強了腫瘤應(yīng)答,，這種反應(yīng)依賴于T細胞,，表明腫瘤對90Y-NM600 ICI的反應(yīng)是輻射和T細胞依賴性的。由于大型動物更接近于聯(lián)合方法在人類臨床轉(zhuǎn)化時所處的環(huán)境,，研究團隊在患有廣泛的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤犬只身上測試了90Y-NM600治療腫瘤的可行性和安全性,。他們在實驗室檢測中沒有觀察到有臨床意義的變化，包括堿性磷酸酶值和中性粒細胞,、淋巴細胞,、血小板和紅細胞計數(shù),，表明這種低劑量輻射聯(lián)合ICI療法具有一定的安全性。總的來說,，該研究開發(fā)了一種使用90Y-NM600將低劑量輻射安全遞送到實體腫瘤和任何潛在轉(zhuǎn)移性腫瘤中的方法,。這種方法可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，從而促進“冷腫瘤”對免疫檢查點抑制劑的應(yīng)答,，延長總生存期,，未來非常有希望應(yīng)用于臨床實踐中。https://stm./content/13/602/eabb3631
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