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劉如謙參與創(chuàng)辦的又一家公司正式露面,。
近日，Prime Medicine 宣布完成 3.15 億美元的融資,，用于快速推進臨床適應(yīng)癥,、擴展平臺的功能，以利用其獨有的 prime editing 技術(shù)為患者帶來終身性的治愈療法,。本次融資包括 1.15 億美元的 A 輪融資,，以及 2 億美元的 B 輪融資。投資者包括 ARCH Venture Partners,、F-Prime Capital,、GV（前谷歌風投）在內(nèi)的多家機構(gòu)。根據(jù)官網(wǎng)顯示,，Prime Editing 可以在基因組中的精確位置 “查找 / 替換” 致病基因序列,，但不會導(dǎo)致雙鏈 DNA 的斷裂。該公司聲稱,，Prime Editing 能夠解決 90% 以上的致病突變,，可以用于原代人類細胞以及動物。2019 年 12 月,，劉如謙實驗室在 Nature 上發(fā)文,，稱開創(chuàng)了一種全新的基因編輯工具。與劉如謙有過合作的投資者們迅速押注,，ARCH Venture Partners,、F-Prime Capital、GV 和 Newpath Partners 出資 1.15 億美元,，Prime Medicine 正式成立,。作為 Beam Therapeutics 的聯(lián)合創(chuàng)始人，在成立 Prime Medicine 時,，劉如謙就表示,，這種合作安排能夠最大限度地減少將編輯技術(shù)帶給患者所需的時間和資源支出，同時還可以非競爭性地探索這兩種技術(shù),，以最大限度地讓患者受益,。Beam 確實和 Prime Medicine 在以合作伙伴的方式推進，根據(jù)該協(xié)議,，Prime Medicine 授予了 Beam 在某些治療領(lǐng)域使用 Prime Editing 的權(quán)利,。Beam 也將所有的技術(shù)許可給了 Prime Medicine，例如藥物遞送,、生產(chǎn)等,。Keith Gottesdiener 博士作為 Prime Medicine 首席執(zhí)行官，在公司成立不到 1 年的時間里,，又幫助吸引了 10 位新的投資者,，并籌集了 2 億美元。他曾在默克任職 16 年,，并領(lǐng)導(dǎo)總部位于波士頓的生物制藥公司 Rhythm Pharmaceuticals 成功 IPO,。Gottesdiener 表示，Prime Editing 類似于文字處理器,，可以讓科學家們 “查找和替換” DNA,。該系統(tǒng)需要一個 Prime Editor,，包括逆轉(zhuǎn)錄酶與 Cas9 蛋白融合形成的復(fù)合物，以及兩個 RNA 分子,，分別是被稱為 prime-editingguide RNA (pegRNA) 的指導(dǎo) RNA（gRNA）和 sgRNA,，前者不但攜帶著識別想要進行編輯的特定 DNA 序列的 RNA，還自帶修改 DNA 序列的 “模板”,，后者用于在 DNA 鏈上形成第二個切口,，以提高編輯效率。Cas9-逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合物會在 pegRNA 的引導(dǎo)下,，精準地切開一條 DNA 鏈,，然后根據(jù) “修改模板”，合成含有正確序列的 DNA,。細胞內(nèi)的 DNA 修復(fù)機制會自動把這段新合成的序列整合進基因組,。目前，該公司計劃首先推進肝臟,、眼睛和大腦疾病的項目,，Gottesdiener 稱 Prime Medicine 的目標是在年底前將其 50 人的員工人數(shù)增加一倍，“人體臨床試驗可能還需要幾年的時間,。”除了與 Beam 合作外,，Prime Medicine 也會開發(fā)、測試和商業(yè)化自己的藥物,，而不是將 Prime Editor 許可給其他制藥商,。Gottesdiener 也曾透露，Prime Medicine 最終可能會與其他專注于基因治療交付的公司合作,，以幫助將其治療提供給患者,。目前,，應(yīng)用最廣的基因編輯工具是 CRISPR/Cas9,，這種方式通過造成雙鏈 DNA 斷裂，然后再利用同源重組等方式,，在 DNA 修復(fù)的過程中對基因組序列進行編輯,。且這種方式只有在被稱作前間隔序列鄰近基序 (protospacer adjacent motif, PAM) 的短片段 DNA 序列的存在下才成為可能。只有 DNA 靶位點附近存在 PAM 時,，Cas9 才能進行準確切割,。單堿基基因編輯工具則不會切開 DNA 鏈，而是對單個堿基進行轉(zhuǎn)換,，例如將 A 變成 G,，或是把 C 變成 T。但這種方式不適合大片段的基因編輯。劉如謙也曾表示,，當前的編輯工具的編輯效率更高,，但 Prime Editor 的靶向靈活性和編輯精度更高。首先,，Prime Editor 不會受到 PAM 區(qū)域的限制,；在精確度方面,，當前的工具能夠在編輯窗口 4-5bp 內(nèi)編輯,，大部分情況下，由于遺傳密碼的簡并性,，這種編輯并不會對目標基因編碼的蛋白質(zhì)引入額外的變化,，但對于 Prime Editor 而言，其編輯完全由 pegRNA 中的 “修改模板” 指定,，根本不會產(chǎn)生類似的編輯,。“相對于諸如鋅指核酸酶、TALE 核酸酶或 Cas9 之類的核酸酶,，會導(dǎo)致不可控的插入缺失,，Prime Editor 也不需要雙鏈斷裂，由于這些原因,，Prime Editor 是一種異常精確的基因組編輯技術(shù)”,，劉如謙補充道，“Prime Editor 是目前唯一無需 DNA 雙鏈切割或者單獨 DNA 模板即可在人類細胞中進行編輯的技術(shù),?！?/span>然而，全新的編輯工具成功開發(fā)的背后也是歷經(jīng)困難,。“最早和最大的挑戰(zhàn)之一就是設(shè)計一種方式,，能夠在基因組中找到一個目標位點，可以生成我們確定的新的 DNA 鏈”,，劉如謙講道,，“科學界對于 CRISPR/Cas9 和逆轉(zhuǎn)錄酶的知識使得我們成功開發(fā)了該編輯系統(tǒng)?！?/span>除此之外,，在哺乳動物中實現(xiàn)編輯也是一大挑戰(zhàn)。最初,，研究團隊在酵母中進行了一組試驗,，但哺乳動物中根本不產(chǎn)生任何編輯?！霸谠鰪娨?- 模板復(fù)合物后,，人類細胞中出現(xiàn)了第一個低水平但明確的編輯?！?/span>業(yè)內(nèi)人士：有應(yīng)用限制盡管 Prime Editor 的靶向性和精確度提高了,，但它只能用于相當小的修改（< 100 個堿基對）,，因此并不代表較大插入或刪除的替代工具。要大規(guī)模的應(yīng)用,，可能還要關(guān)注其所需要的逆轉(zhuǎn)錄酶和未知基因和轉(zhuǎn)錄組的變化,，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院副教授鄭宗立表示。針對基因編輯體內(nèi)療法,，遞送永遠是繞不開的話題,。CRISPR/Cas9 加上 gRNA 通常包括大約 5000 個堿基對，單堿基編輯器加上 gRNA 和相關(guān)的調(diào)控序列大約有 6000 個堿基對,，Prime Editor 加上 gRNA 和相關(guān)的調(diào)控序列則有大約 7000 個堿基對,。國內(nèi) mRNA 技術(shù)研發(fā)公司深信生物的創(chuàng)始人李林鮮博士告訴生輝，Prime Editor 在遞送上會有更高的要求,，尤其是對于 AAV 載體會帶來新的挑戰(zhàn),，但他也表示，用 LNP 遞送會相對較好,。在論文中,，劉如謙團隊也聲稱原則上可以修復(fù) 75000 種已知致病性人類遺傳變異的約 90%。鄭宗立告訴生輝,，“理論上,，ClinVar 數(shù)據(jù)庫所覆蓋的 90% 左右的基因變異序列可以被 Prime Eidtor 進行編輯更正，但具體位點在特定組織或細胞內(nèi)的可及性會有差異,?！?/span>值得注意的是，劉如謙團隊也在論文研究了這種工具的脫靶效應(yīng),，結(jié)果顯示,，這種方式的脫靶可能性要小很多，但劉如謙也表示,，這些結(jié)果并不意味著 Prime Editor 不會產(chǎn)生脫靶,，還需要進一步的研究來支持。https://www./biotech/prime-medicine-uncloaks-315m-to-push-search-and-replace-gene-editing-treatments https://www./news-releases/prime-medicine-launches-with-315-million-financing-to-deliver-on-the-promise-of-prime-editing-301332085.html https://www./2021/07/13/business/startup-prime-medicines-emerges-with-315m-pioneer-new-type-gene-editing/ https://www./2019/11/06/questions-david-liu-crispr-prime-editing-answers/ https:///https:///10.1038/s41586-019-1711-4 https://www./commentaries/prime-editing.htm
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