諾獎(jiǎng)得主、免疫學(xué)家約瑟夫·穆雷和唐納爾·托馬斯

撰文 | 鄧彪龍

責(zé)編 | 葉水送

今年71歲的楊運(yùn)勝度過(guò)了他特殊的第44個(gè)生日,，為什么這么說(shuō)呢,？故事得從北京友誼醫(yī)院開(kāi)始說(shuō)起。1977年,，楊運(yùn)勝因?yàn)槟I小球炎在北京友誼醫(yī)院第一次接受腎移植手術(shù),。2002年，由于移植腎的功能減弱,，他再次接受腎移植手術(shù)并健康地存活至今,。

這一例創(chuàng)造國(guó)內(nèi)最長(zhǎng)腎移植存活年限記錄的事件不僅凸顯了幾代醫(yī)護(hù)人員兢兢業(yè)業(yè)為他的健康保駕護(hù)航的精神,，更展現(xiàn)出不斷成熟的腎移植手術(shù)給了許多腎病患者第二次新生機(jī)會(huì)。

移植手術(shù)是如何開(kāi)展的,，又經(jīng)歷了怎樣的發(fā)展歷程呢,？其中最具有標(biāo)志性的創(chuàng)舉，是約瑟夫·穆雷（JosephE.Murray）和唐納爾·托馬斯（E.DonnallThomas）進(jìn)行的抑制抗移植反應(yīng)的嘗試,。

1990年,，經(jīng)過(guò)層層篩選，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)最終花落約瑟夫·穆雷（Joseph E.Murray）和唐納爾·托馬斯（E.Donnall Thomas）,，以表彰他們?cè)凇爸委熑祟?lèi)疾病的器官和細(xì)胞移植”方面的發(fā)現(xiàn),。他們將器官移植從夢(mèng)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，穆雷使用全身照射和細(xì)胞毒性藥物預(yù)防移植后的排異反應(yīng),，在1954年首次成功進(jìn)行了腎臟移植手術(shù),。托馬斯則通過(guò)甲氨蝶呤來(lái)抑制免疫系統(tǒng)引起的移植物抗宿主反應(yīng)，順利開(kāi)發(fā)了骨髓移植治療白血病,。

前蘇聯(lián)醫(yī)生伏羅諾伊的腎移植裝置

先說(shuō)腎移植手術(shù)的發(fā)展,，早在1936年，前蘇聯(lián)的醫(yī)生伏羅諾伊（Yuriy Voroniy）就成功將一位腦炎死者的腎移植給一位26歲的汞中毒的急性腎功能衰竭的病人,。這是世界上首例人與人之間的腎移植手術(shù)成功案例,。

不過(guò)遺憾的是，病人最終還是沒(méi)有挨過(guò)一周,。隨著科學(xué)研究的不斷，我們已經(jīng)知道了這一現(xiàn)象是由于異體排斥,。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),，就是在接受異體的器官時(shí)，自身的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并攻擊異體來(lái)源的器官,，造成異體來(lái)源的器官迅速衰竭失去功能,，這一現(xiàn)象也被稱(chēng)為異體排斥現(xiàn)象。

但是人在衰老的過(guò)程中,，往往伴隨著器官的衰老和逐漸失去功能,，甚至許多年輕人在身強(qiáng)力壯時(shí)期因?yàn)橐馔饣蛘哌z傳因素，某個(gè)器官早早便衰竭,。因此,，器官移植是一條為了挽救生命必須嘗試的道路，而在這條道路上創(chuàng)造奇跡的人之一,，就是前文說(shuō)的美國(guó)醫(yī)生約瑟夫·穆雷,。

1919年4月1日，穆雷降生在美國(guó)馬薩諸塞州一個(gè)愛(ài)爾蘭籍移民家庭,。穆雷不是那種驚艷世人的天才,，但是來(lái)自家庭的良好教育理念從小便幫助年幼的穆雷形成對(duì)知識(shí)的渴望和為他人服務(wù)的優(yōu)良品質(zhì),。青年時(shí)期的穆雷身體素質(zhì)和語(yǔ)言天賦極好，他癡迷于籃球,、棒球,、滑雪，同時(shí)除了英文,，他還熟練的掌握拉丁文,、希臘文，這些都源于從小培養(yǎng)起的對(duì)事物不同尋常的熱情,。

但是,，最讓他著迷的還是科學(xué)，對(duì)未知的震撼和驚訝使得科研成為他一生的熱愛(ài),。在高中二年級(jí)的化學(xué)課上,，他第一次看到元素周期表時(shí)就深深為之興奮。所有常見(jiàn),、不常見(jiàn)的元素都整整齊齊地填充在一張表中,，仿佛宇宙的秩序就靠這一張表呈現(xiàn)了出來(lái)。他感慨著前賢驚人的智慧,，更義無(wú)反顧地踏上了探尋真理的道路,。順應(yīng)內(nèi)心，他求學(xué)于哈佛醫(yī)學(xué)院,，在生物,、物理、化學(xué)的知識(shí)海洋里遨游,。從哈佛醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后,，他又去哈佛醫(yī)學(xué)院的附屬醫(yī)院實(shí)習(xí)了一年。

1944年,，穆雷應(yīng)征入伍,，被分派到賓夕法尼亞州的福吉谷綜合醫(yī)院工作。在這里,，戰(zhàn)爭(zhēng)傷員中有著大量燒傷病人,，許多大面積燒傷病人甚至沒(méi)有完好的皮膚可用來(lái)移植治療燒傷。穆雷跟隨著布朗醫(yī)生（上校）一起開(kāi)展異體皮膚移植手術(shù),，在這過(guò)程中發(fā)生的排異反應(yīng)引起了他的注意,。他敏銳地發(fā)現(xiàn)，有些免疫系統(tǒng)受損的患者,，排異反應(yīng)會(huì)大大滯后,；不同供體皮膚移植后的排異反應(yīng)的程度也不盡相同。與此同時(shí),，穆雷又從布朗醫(yī)生處得知,，早在數(shù)年前,，布朗醫(yī)生為一對(duì)同卵雙胞胎交叉移植皮膚，結(jié)果兩人都沒(méi)有出現(xiàn)排異反應(yīng),。

結(jié)合這些情況,，穆雷認(rèn)為對(duì)免疫系統(tǒng)的控制能夠大大提高器官移植的成功率，這個(gè)想法成了他進(jìn)一步深入研究的核心思想,。穆雷曾接手一位腎損傷病人手術(shù),，他根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)用尸體腎臟移植到病人身上，但結(jié)果病人卻在短短數(shù)個(gè)小時(shí)后宣告死亡,。盡管器官移植的概念早已被提出,，但實(shí)踐上遲遲未有令人信服的成功案例。他意識(shí)到器官移植是一個(gè)值得深入研究的工作,，但這個(gè)工作的進(jìn)展卻在道德倫理層面遭受很大阻力,。幾個(gè)要好的同事勸他盡快放棄研究，以免損害他將來(lái)的職業(yè)生涯,，甚至一些偏激的醫(yī)生認(rèn)為他“真把自己當(dāng)成上帝”,。

然而，穆雷卻不愿意放棄自己的目標(biāo),，他開(kāi)始以狗作為試驗(yàn)動(dòng)物來(lái)探索腎臟移植排斥原理,。穆雷根據(jù)早前自己對(duì)免疫系統(tǒng)的猜測(cè)，開(kāi)始尋找排異反應(yīng)的邊界,。他在多次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之后發(fā)現(xiàn),，當(dāng)血緣關(guān)系越相近，遺傳背景越相似時(shí),，排異反應(yīng)便越弱,。隨即他得出一個(gè)嶄新的結(jié)論，如果在同卵雙胞胎之間進(jìn)行腎移植,，那么病人應(yīng)該可以長(zhǎng)期存活。

讓他的新結(jié)論變成理論的一個(gè)契機(jī)便是,，1954年的圣誕節(jié)前夕,，醫(yī)院接收到了一對(duì)同卵雙胞胎兄弟，年僅23歲的哥哥羅納德·赫里克和弟弟理查德·赫里克,。兩人在朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)一同入伍,，哥哥分派到陸軍，而弟弟則在海岸警衛(wèi)隊(duì),。隨著服役期結(jié)束,，兩人一同退伍準(zhǔn)備開(kāi)始新生活，但就在這時(shí),，弟弟被檢測(cè)出了嚴(yán)重的腎炎,，并且病情不斷惡化,，如果再得不到有效治療很快就會(huì)死亡。但治療方法只有成功案例寥寥的腎移植,，所有醫(yī)生都清楚這次手術(shù)不是行醫(yī)而更像行兇,。哥哥不懂這些內(nèi)情，反復(fù)懇求醫(yī)生們救救弟弟,，主動(dòng)提出捐獻(xiàn)自己的腎,，還保證后果自負(fù)。

當(dāng)時(shí)的醫(yī)生都在猶豫,，唯獨(dú)穆雷愿意為他們手術(shù),，不僅僅是因?yàn)殡y得一遇的同卵雙胞胎兄弟病例可以有力證明他先前的結(jié)論，更多的是,，作為一名醫(yī)生,，他抱著“使更多的人活著”的想法去嘗試拯救一個(gè)鮮活的生命。隨后以穆雷為首的醫(yī)療小組先為兩人做小型植皮手術(shù),，確認(rèn)了不會(huì)發(fā)生排異反應(yīng),。接下來(lái)的時(shí)間，穆雷積極備戰(zhàn)手術(shù),，繼續(xù)翻看文獻(xiàn)確認(rèn)自己的猜想,，不斷構(gòu)思手術(shù)的細(xì)節(jié)。

就當(dāng)穆雷準(zhǔn)備好實(shí)施手術(shù)時(shí),，道德倫理方面的阻力再次出現(xiàn),，這次手術(shù)竟演化成社會(huì)級(jí)別的問(wèn)題。一部分醫(yī)生堅(jiān)決反對(duì)進(jìn)行器官移植,，他們認(rèn)為從健康人體摘取器官本就違反倫理,，何況這樣移植不會(huì)給受體帶來(lái)任何好處。公眾輿論中反對(duì)這次手術(shù)的聲音居多,，他們冷嘲熱諷穆雷等人是為了出風(fēng)頭而不顧病人生死,。

穆雷沒(méi)有反駁，他理解他們的反對(duì),，但哪個(gè)醫(yī)生愿意自己奮力救活的生命在數(shù)個(gè)小時(shí)后再度枯竭,？這樣的事情是殘酷的，對(duì)患者而言是一種折磨,，對(duì)醫(yī)生而言同樣殘忍,。無(wú)論技術(shù)層面還是倫理層面他都理虧，他只能堅(jiān)持要求,，要履行一名外科醫(yī)生的本職工作,。在與當(dāng)?shù)仄渌t(yī)生,、神職人員乃至政治代表進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的爭(zhēng)論后，他終于拿到了最高法院簽署的特別法令,，獲得批準(zhǔn)進(jìn)行手術(shù)。

此時(shí),，穆雷清楚他的這一場(chǎng)手術(shù),，不僅關(guān)乎人命，還包括了他的職業(yè)生涯,。手術(shù)在波士頓的布里漢姆婦科醫(yī)院進(jìn)行,，經(jīng)歷5個(gè)小時(shí)半的等待后，手術(shù)終于宣告成功,。隨后養(yǎng)護(hù)觀察過(guò)程中，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng),，所有人懸著的心終于放松了下來(lái),。據(jù)記載，哥哥羅納德健康地活到了79歲,，而弟弟理查德也在手術(shù)后快樂(lè)地存活了8年之久,，甚至在住院期間與一名護(hù)士相愛(ài),，生下了兩個(gè)可愛(ài)的孩子,。不過(guò),，最終弟弟因?yàn)樾难芗膊‰x世，而那只從哥哥那移植來(lái)的腎直至他離世還在正常工作,。

穆雷也因?yàn)檫@次背負(fù)巨大壓力的成功手術(shù)，順利獲得了1990年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),，他的成果極大的推動(dòng)了器官移植領(lǐng)域的發(fā)展和醫(yī)學(xué)倫理建設(shè),。但他沒(méi)有因此停下探索的步伐，他深刻的意識(shí)到,，腎移植的排斥反應(yīng)仍然沒(méi)有解決,。于是，在1959年，穆雷嘗試用放射線(xiàn)殺死免疫系統(tǒng)內(nèi)的T細(xì)胞,，成功抑制了排異反應(yīng),。

隨著腎移植領(lǐng)域的日趨發(fā)展,，到如今,，全球每年大約要進(jìn)行3萬(wàn)多臺(tái)腎移植手術(shù),，手術(shù)可以為患者延長(zhǎng)平均15-20年的壽命,。在我國(guó),，目前仍然以尸體腎移植為主,。移植腎的一年存活率都在90%以上，5年存活率在70％以上,，存活時(shí)間在10年以上的也有50％,。而活體之間的腎移植在國(guó)外已經(jīng)很普遍了,，與尸體腎移植相比,，活體腎移植的腎臟功能恢復(fù)更快，存活時(shí)間也更長(zhǎng),。

骨髓移植和腎移植或其他器官移植相比不得不面對(duì)一個(gè)截然不同挑戰(zhàn)，在骨髓移植中,，因輸入的骨髓細(xì)胞內(nèi)即存在著捐贈(zèng)者的免疫細(xì)胞,，因此一旦移植成功，除了一般器官移植所發(fā)生的宿主對(duì)植體的可能排斥外,，植入的免疫細(xì)胞亦會(huì)發(fā)揮辨識(shí)功能,，反而攻擊宿主的組織，而導(dǎo)致一種嚴(yán)重的植體對(duì)宿主反應(yīng)（graft versus host disease,，GVHD）,。植體對(duì)宿主的反應(yīng)有可能?chē)?yán)重破壞皮膚及腸胃等器官。

骨髓移植是造血干細(xì)胞移植的一類(lèi),，是通過(guò)大劑量放化療預(yù)處理,，清除受者體內(nèi)的腫瘤或異常細(xì)胞，再將自體或異體造血干細(xì)胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統(tǒng),。造血干細(xì)胞是骨髓中從卵黃囊全能間葉細(xì)胞分化來(lái)的最原始的造血細(xì)胞,，它具有高度自我更新或自我復(fù)制能力，并有進(jìn)一步分化為各組細(xì)胞的能力,。每個(gè)干細(xì)胞都具有分化和分裂的能力,，造血干細(xì)胞也不例外，造血干細(xì)胞經(jīng)有絲分裂后,，正常穩(wěn)定狀態(tài)下約半數(shù)子細(xì)胞仍保持干細(xì)胞的全部特性,。這種自我更新能力使干細(xì)胞總?cè)萘康拇笮【S持不變，可一直保持到正常健康機(jī)體的生命終止,。

另一方面,，干細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中，可能基因發(fā)生重排或易位,，某些促進(jìn)細(xì)胞分化成特定功能細(xì)胞的基因表達(dá),，使細(xì)胞特征發(fā)生改變而變成功能型細(xì)胞，例如具有運(yùn)輸氧功能的紅細(xì)胞,。造血干細(xì)胞移植可以治療許多疾病,，比如白血病、地中海貧血癥和重癥再生障礙性貧血等,?？梢哉f(shuō)，骨髓移植和腎移植同是20世紀(jì)醫(yī)學(xué)巔峰的代表作,。

唐納爾·托馬斯,，1920年出生于美國(guó)德克薩斯州馬特鎮(zhèn)。同樣,，唐納爾也沒(méi)擁有令人羨慕的天賦,。在中學(xué)時(shí)，唐納爾學(xué)習(xí)成績(jī)并不優(yōu)異,，在高中全班僅有的15名學(xué)生中,，他只能排在中等甚至偏下。1937年,，唐納爾考入位于奧斯丁的德克薩斯大學(xué),，主修化學(xué)和化學(xué)工程，此時(shí)的成績(jī)?nèi)苑浅Ｒ话?，第一學(xué)期僅得B級(jí),。

甚至，在獲得碩士學(xué)位后,，托馬斯于1942年進(jìn)入哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)也是借助了二戰(zhàn)爆發(fā)的影響,。他本來(lái)打算在德州找個(gè)學(xué)校讀醫(yī)學(xué),，沒(méi)敢想過(guò)大都市，但是當(dāng)時(shí)戰(zhàn)爭(zhēng)逐漸白熱化,，美國(guó)正在全力擴(kuò)軍參戰(zhàn),，軍隊(duì)需要大量的軍醫(yī)，所以軍方和政府出錢(qián),，資助醫(yī)學(xué)生免費(fèi)求學(xué),，學(xué)成再到軍隊(duì)服役的模式就出現(xiàn)了。當(dāng)時(shí)他已經(jīng)是陸軍預(yù)備役人員,，于是嘗試申請(qǐng)了哈佛醫(yī)學(xué)院，沒(méi)想到竟然真的被錄取,。

雖然唐納爾的求學(xué)之路顯得磕磕絆絆,，但是有兩個(gè)人影響唐納爾的一生。一個(gè)是他的父親,，唐納爾的父親上過(guò)大學(xué),，卻義無(wú)反顧地回到了偏遠(yuǎn)的故鄉(xiāng)小鎮(zhèn)，當(dāng)一名普普通通的鄉(xiāng)村全科醫(yī)生,。那些日子教會(huì)了唐納爾打獵,、釣魚(yú)，也讓他立下了治病救人之心,。

另外一位是陪伴他一生的妻子多蘿西·馬?。―orothy Martin），他們認(rèn)識(shí)不久后就相戀并于1942年結(jié)婚,。為了支持唐納爾工作,，婚后多蘿西放棄了新聞方面的工作，轉(zhuǎn)而進(jìn)入醫(yī)學(xué)院接受實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員的培訓(xùn),。從此以后,，兩人開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室和辦公室一起工作，多蘿西也成為唐納爾的重要合作者和造血干細(xì)胞移植的堅(jiān)定支持者,。

唐納爾·托馬斯

1939年科學(xué)家們第一次在人體開(kāi)展骨髓移植,，他們嘗試將新鮮的供體骨髓注入受體骨髓和靜脈中，以治療再生障礙性貧血,。但這種兩眼一抹黑的嘗試,，自然是以失敗告終。而接下來(lái)的原子彈事件,，促使人們探索如何抵御核輻射,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，把異體來(lái)源的骨髓細(xì)胞注射到受輻射小鼠體內(nèi)可以使小鼠的放射損傷得到一定修復(fù),，延長(zhǎng)生存期,，并且使小鼠成功耐受了移植自同一供體來(lái)源的皮膚,，這暗示著骨髓移植可以修復(fù)一部分輻射造成的免疫功能損傷。

這些研究促使在哈佛醫(yī)學(xué)院求學(xué)期間的唐納爾對(duì)貧血和白血病產(chǎn)生了濃厚興趣,。唐納爾觀察到一位患有急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）的幼兒服用抗葉酸藥物后癥狀緩解,，但治療過(guò)程中的痛苦促使唐納爾決定探索白血病治療的新方法和研究骨髓發(fā)育相關(guān)因子,。

1946年，唐納爾獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,。畢業(yè)后,，唐納爾首先進(jìn)入波士頓的彼得·本特·布利格漢姆醫(yī)院實(shí)習(xí)，重點(diǎn)研究血液病,，接觸了器官移植領(lǐng)域,。正是在這個(gè)時(shí)期，唐納爾大腦中萌發(fā)了一個(gè)想法：如果先用大劑量射線(xiàn)照射,，殺滅掉血液系統(tǒng)癌癥患者體內(nèi)的癌細(xì)胞,，再用骨髓移植的手段恢復(fù)同時(shí)被摧毀的正常血細(xì)胞，不就能治好患者嗎,？這個(gè)想法的實(shí)驗(yàn)因?yàn)榉鄱坏貌煌七t了幾年,。

1955年夏，他被紐約州庫(kù)伯斯敦的瑪麗·伊莫格尼·巴塞特醫(yī)院聘為主治醫(yī)師,，為了更好地實(shí)現(xiàn)自己的想法,，托馬斯決定首先以狗為研究對(duì)象進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，選擇狗的原因是狗的體積足夠大,，可方便進(jìn)行外科操作和骨髓輸入,。為了盡早挽救患者生命，托馬斯決定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明部分經(jīng)過(guò)骨髓移植后的狗可正常生活,，并且擁有正常壽命，因此托馬斯確信,，如果能獲悉移植成功背后的機(jī)制,，則人類(lèi)骨髓移植也可達(dá)到同樣預(yù)期目標(biāo)。

1956年底,，托馬斯對(duì)一對(duì)同卵雙胞胎進(jìn)行了第一次骨髓移植以治療其中一名晚期白血病患者,，隨后又對(duì)5名患者進(jìn)行了相同的治療。6位病人都首先進(jìn)行放射性照射,，然后再使用來(lái)自同卵雙胞胎骨髓進(jìn)行靜脈注射,，盡管注射后6位病人都沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，但遺憾的是僅有一位病人最終檢測(cè)到供體移植的骨髓,，而且沒(méi)有一位病人生存期超過(guò)100天,。1957年,，托馬斯在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了人骨髓移植的第一篇論文，從而開(kāi)啟了自己骨髓移植的研究領(lǐng)域,。

1963年,，托馬斯來(lái)到西雅圖的華盛頓大學(xué)。當(dāng)時(shí),，醫(yī)學(xué)院成立不久,，托馬斯在西雅圖公共衛(wèi)生醫(yī)院組建了一個(gè)小的研究小組，重點(diǎn)目標(biāo)在于解決移植過(guò)程中的免疫排斥和GVHD問(wèn)題,。

20世紀(jì)60年代,，在法國(guó)科學(xué)家多賽發(fā)現(xiàn)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）的基礎(chǔ)上，托馬斯研究小組在組織匹配成功的狗之間進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,，結(jié)果大部分接受造血干細(xì)胞移植的狗可長(zhǎng)期生存,，這些成果極大地增加了托馬斯的信心。1967年,，托馬斯開(kāi)始考慮重新回到臨床研究，為了使治療效果更為理想,，托馬斯組建了一個(gè)包括護(hù)理等在內(nèi)的治療小組,，并且獲得了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的資助。1969年3月,，托馬斯團(tuán)隊(duì)在一對(duì)配型成功但不是同卵雙胞胎的兄弟之間進(jìn)行了骨髓移植以治療晚期白血病,。

20世紀(jì)70年代，托馬斯小組開(kāi)始了全面造血干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用,，但在實(shí)際工作中遇到一系列難題,。如患者高劑量輻射只能在一家距離較遠(yuǎn)的原軍事設(shè)施地下掩體中進(jìn)行，而且輻射完畢后患者還需要用救護(hù)車(chē)迅速轉(zhuǎn)移到醫(yī)院無(wú)菌病房,。

為了達(dá)到最優(yōu)治療效果,，托馬斯制定了嚴(yán)格的造血干細(xì)胞移植程序：白血病患者首先接受大劑量輻射治療以同時(shí)達(dá)到殺死癌細(xì)胞和削弱免疫系統(tǒng)的目的，從而使機(jī)體減少對(duì)移植物的排斥,；隨后患者獲得組織相容性配型匹配的骨髓,；接下來(lái)繼續(xù)使用MTX、6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine）和硫唑嘌呤（Azathioprine）等藥物抑制免疫系統(tǒng),。當(dāng)病人出現(xiàn)移植物抗宿主情況（GVHD）時(shí),，托馬斯就將人淋巴細(xì)胞接種到馬體內(nèi)以制備抗單核細(xì)胞抗體進(jìn)行治療。

盡管早期大部分骨髓移植后病人死于白血病的進(jìn)一步惡化或移植并發(fā)癥,，但可喜的是仍有一部分病人得到緩解,。在1975年時(shí)統(tǒng)計(jì)治愈率僅有12%，但隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和操作程序的完善,，骨髓移植對(duì)白血病的治療效果也在逐步提升,，甚至還有白血病患者完全痊愈,，到20世紀(jì)70年代末時(shí)成功率已提升至50%。隨著大量白血病患者骨髓移植手術(shù)的成功,，由內(nèi)科醫(yī)生和護(hù)士組成的托馬斯小組形成了一個(gè)穩(wěn)定且集中的團(tuán)體,，但不久后他們就面臨一個(gè)更大的難題。

1972年,，由于聯(lián)邦政府的財(cái)政原因,，醫(yī)院面臨關(guān)閉的危險(xiǎn)，為此托馬斯將實(shí)驗(yàn)室搬到西雅圖弗雷德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer ResearchCenter）,，托馬斯擔(dān)任醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)研究部第一任主任,，后擔(dān)任臨床研究部主任。在這里,，托馬斯開(kāi)展了更大范圍的造血干細(xì)胞移植的臨床實(shí)驗(yàn),。

20世紀(jì)70年代早期，骨髓移植主要在兄弟姐妹間進(jìn)行,。由于同代之間HLA配型成功幾率只有1/4,，這種供體和受體之間的狹窄選擇大大阻礙了骨髓移植的實(shí)施。20世紀(jì)70年代后期,，隨著對(duì)HLA理解的深入和抗原鑒定技術(shù)的改善,，托馬斯開(kāi)始考慮在非血緣關(guān)系間進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。此時(shí)一位晚期白血病患者,，由于未找到合適的HLA配型親屬而遲遲無(wú)法進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,，巧合的是，托馬斯研究所一位技術(shù)員恰好和該名患者的HLA配型相同并自愿捐獻(xiàn)骨髓,。隨后移植被成功實(shí)施,，盡管該患者在移植后2年復(fù)發(fā)，但至少證明非親屬間骨髓移植的可行性,。

這次成功也促使托馬斯開(kāi)始考慮建立全國(guó)骨髓捐獻(xiàn)庫(kù)的可行性,，通過(guò)儲(chǔ)備大量正常個(gè)體的骨髓以有利于篩選到與患者HLA配型相同的骨髓。隨后,，美國(guó)國(guó)家骨髓捐獻(xiàn)計(jì)劃確立,，該計(jì)劃已收集到大約1000萬(wàn)份的組織特異性供體骨髓。許多國(guó)家也先后確立了相似計(jì)劃,，由于骨髓運(yùn)輸簡(jiǎn)便,，建立的骨髓庫(kù)還可用于世界范圍內(nèi)的配型篩選，從而大大增加了骨髓移植成功的幾率,。

目前,，全球大約進(jìn)行了6萬(wàn)多例骨髓移植。我國(guó)早在20世紀(jì)60年代便開(kāi)始了同基因骨髓移植（孿生者之間）,，并取得成功,。當(dāng)前擺在我國(guó)以及全世界醫(yī)學(xué)家面前的任務(wù)是如何防止移植后復(fù)發(fā),，因?yàn)橐浦埠笫〉脑蛴幸话胧怯捎趶?fù)發(fā)所致，所以這也是我們未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)需要面對(duì)的巨大挑戰(zhàn),。目前,，移植復(fù)發(fā)防治的重點(diǎn)研究方向包括移植前策略和移植后策略的調(diào)整與完善，前者包括新的藥物,、強(qiáng)化預(yù)處理,，后者包括移植后免疫調(diào)控、淋巴細(xì)胞回輸,、干擾素,、去甲基化藥物、CAR-T的應(yīng)用等,。

正如托馬斯自己所說(shuō)：科學(xué)的進(jìn)步往往不是來(lái)自重大突破,，而是來(lái)自實(shí)驗(yàn)室研究和臨床患者治療過(guò)程中的微小但很艱難的一點(diǎn)點(diǎn)進(jìn)展，正是這些小進(jìn)展在逐漸改善著人們的生活水平和身體健康,。

注：感謝上海市免疫學(xué)研究所李斌教授及實(shí)驗(yàn)室成員對(duì)本專(zhuān)欄的支持,。