除了上述肺功能的變化外,，HRCT 上肺實(shí)質(zhì)受累的程度和變化是疾病進(jìn)展的其他指標(biāo)。肺功能參數(shù)結(jié)合HRCT顯示的纖維化程度已被提議作為一種分期系統(tǒng),，用于識別疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者 [20],。HRCT 圖像的半定量評估因閱片者自己和不同閱片者之間產(chǎn)生的顯著性差異而有所限制，這使得縱向評估變得困難 [21],。先進(jìn)計(jì)算機(jī)化平臺的開發(fā)可以分析和量化 HRCT（定量分析）變化的模式和范圍,，客觀性和一致性地提供了疾病影像學(xué)所表現(xiàn)嚴(yán)重程度的判斷，目前正在開發(fā)中,。Occhipinti 等比較了 31 例 SSc-ILD 患者的定量與半定量分析 (SQA),，發(fā)現(xiàn)定量分析與 SQA 在確定總體疾病范圍方面表現(xiàn)出良好的一致性。在定量分析期間所計(jì)算的總肺容積的變化可預(yù)測肺功能的變化,。

除了出現(xiàn)咳嗽,、呼吸急促和其他與 ILD 相關(guān)的癥狀外，SSc 患者還面臨各種合并癥的風(fēng)險(xiǎn),，隨著時間的推移,，這些合并癥可能會導(dǎo)致或加重肺部癥狀。SSc-ILD 患者可能同時患有 WHO I 組或 WHO III 組肺動脈高壓,；最近對 93 例 SSc-ILD 患者的研究發(fā)現(xiàn),，31.2% 的患者患有肺動脈高壓 [22]。與單獨(dú)的 SSc-ILD 或 SSc-肺動脈高壓 (SSc-PH) 相比,，SSc-ILD 患者存在肺動脈高壓與預(yù)后更差顯著相關(guān) [23,24],。提示肺動脈高壓的臨床評估特征包括 DLCO 不成比例降低、顯著勞力性缺氧或呼吸困難加重,，而沒有FVC相應(yīng)的改變 或 HRCT肺實(shí)質(zhì)相應(yīng)的變化,。我們建議在 SSc-ILD 診斷時使用經(jīng)胸超聲心動圖 (TTE) 對肺動脈高壓進(jìn)行初步篩查，并且出現(xiàn)任何具有低閾值的提示性臨床特征時,，行右心導(dǎo)管插入術(shù)以直接測量肺血流動力學(xué),。食管疾病，包括動力障礙和胃食管反流 (GER),，在 SSc 中很常見,，發(fā)生于 50% 以上的患者 [25,26]。GER 和誤吸可能導(dǎo)致咳嗽,，SSc-ILD 患者可能比沒有 ILD 的患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的反流 [27],。此外，顯著的食管動力障礙和 GER 與 ILD 的存在和肺功能降低有關(guān) [28,29],。對于疑似或確診 SSc-ILD 的患者,，推薦對是否存在明顯的食管動力障礙和 GER 進(jìn)行強(qiáng)有力的評估（食管測壓,、24 小時 pH 監(jiān)測）。

在 10-50% 的 SSc 患者中觀察到原發(fā)性心臟受累,，包括肌炎,、心包纖維化、傳導(dǎo)異常和左心室功能障礙 [30],。SSc 患者患各種惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加,，包括肺癌，在患有 ILD 的 SSc 患者中,，肺癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加 [31,32]。在評估SSc-ILD 且呼吸道癥狀加重的患者時,，還應(yīng)考慮免疫抑制藥物治療中的感染以及藥物毒性,。

藥理學(xué)

SSc-ILD 管理的基礎(chǔ)是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以減少導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞活化和間質(zhì)膠原沉積的間質(zhì)和肺泡炎癥。兩項(xiàng)早期研究為我們了解 SSc-ILD,、SLS-I 和 SLS-II 中的免疫調(diào)節(jié)奠定了基礎(chǔ),。在這些試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，治療標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)演變?yōu)橛妹狗铀狨セ颦h(huán)磷酰胺進(jìn)行治療,。表 1 總結(jié)了 SSc-ILD 治療和使用劑量的關(guān)鍵研究,。很少有關(guān)于 SSc-ILD 皮質(zhì)類固醇單藥治療的有爭議的研究結(jié)果 [39]。由于硬皮病腎危象的風(fēng)險(xiǎn)增加,，通常應(yīng)避免每天使用至少 5mg 潑尼松劑量的皮質(zhì)類固醇 [40],。

SLS-I 和 SLS-II 中 CYC 組的直接比較受到不同分析方法的限制。Volkmann等 [41] 使用推論聯(lián)合模型方法來比較肺功能結(jié)果和安全性,。使用這種方法,，12 個月的治療期間 FVC 有類似的改善，12 至 21 個月治療FVC 變化沒有顯著性差異,。與基線相比,，SLSII 組的 FVC 有小幅度改善 (2.88%)，但這種差異的臨床意義尚不清楚,，并且可能會在 12-24 個月期間使用其他免疫調(diào)節(jié)療法而收到干擾,。這些結(jié)果強(qiáng)化了以下結(jié)論：雖然環(huán)磷酰胺可有效改善 SSc-ILD 的肺功能，但其毒性顯著,。

表 1. 系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

CYC, 環(huán)磷酰胺,；FVC, 用力肺活量；IPF, 特發(fā)性肺纖維化,；MMF, 霉酚酸酯,；MTX, 甲氨蝶呤；RTX,，利妥昔單抗,；SD, 標(biāo)準(zhǔn)差,。

Tocilizumab

白細(xì)胞介素-6（IL-6）已被越來越多地確認(rèn)為在SSc發(fā)病機(jī)制中起重要作用，包括促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增加組織膠原沉積[42],。在一項(xiàng)針對SSc ILD患者的隊(duì)列研究中,，IL-6血清水平升高可獨(dú)立預(yù)測死亡率和肺功能下降[43]。Tocilizumab是一種針對IL-6受體的單克隆抗體,，被批準(zhǔn)用于包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多種全身炎癥疾病 [44],。在一項(xiàng)針對SSc患者的2期試驗(yàn)中，在探索性分析中,，每周皮下注射Tocilizumab與安慰劑持續(xù)48周對比,，在48周時FVC下降率顯著降低 [36]。已觀察到開始接受治療的患者和已經(jīng)在治療組的患者其FVC穩(wěn)定,，使tocilizumab開放標(biāo)簽延長了48周[45],。類似的研究結(jié)果已在SSc的Tocilizumab 3期研究中報(bào)道，最終結(jié)果有待發(fā)表[46],。

Rituximab

B淋巴細(xì)胞通過多種機(jī)制在SSc的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著不可缺少的作用,，來自SSc-ILD患者肺活檢樣本的分析顯示，B細(xì)胞呈顯著浸潤[47],。Rituximab是一種抗CD20的單克隆抗體,，已被廣泛應(yīng)用于SSc的臨床研究?？偟膩碚f,，研究結(jié)果表明Rituximab對肺功能有積極影響，與CYC相比其副作用減少,。然而,，這些研究中有許多因樣本量小、缺乏安慰劑對照和有限的隨訪數(shù)據(jù)而受到限制,。最近,，一項(xiàng)開放性隨機(jī)對照試驗(yàn)在6個月內(nèi)對60例患者進(jìn)行了Rituximab與CYC對比，在Rituximab組觀察到FVC有所改善[35],。在最近的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,，254例接受Rituximab治療的SSc患者（71% ILD患者）與未接受Rituximab治療的患者匹配[48]。治療組的皮膚纖維化有所改善,，但兩組間肺功能無顯著差異,。與僅接受Rituximab治療的患者相比，接受mycophenolate 聯(lián)合Rituximab治療的患者其肺功能下降或改善的比率有降低的趨勢[24],。

顯然,，目前有一些積極的研究（NCT04274257、NCT01862926、CT01748084）需要Rituximab治療SSc ILD的大型,、多中心,、隨機(jī)對照試驗(yàn)。 

抗纖維化藥物

尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑,，已被證明具有一系列特性,，包括在系統(tǒng)性硬化癥動物模型中的抗纖維化和抗炎作用 [49,50]。尼達(dá)尼布降低了IPF患者 1 年以上的 FVC 下降速度,，并被美國 FDA 批準(zhǔn)用于該疾病 [51],。最近一項(xiàng)關(guān)于SSc-ILD患者以及至少 10% 肺纖維化患者中進(jìn)行的尼達(dá)尼布與安慰劑對比隨機(jī)對照試驗(yàn)已經(jīng)完成，共納入 576 例患者 [38],。包括接受 ≤10 mg/天潑尼松或給予甲氨蝶呤(methotrexate)或霉酚酸酯 (mycophenolate)基礎(chǔ)治療的患者,。使用尼達(dá)尼布與肺功能下降率顯著降低相關(guān)（每年 41.0 ml，95% CI 2.9–79.9,，P=0.04）,。腹瀉是一種與使用尼達(dá)尼布相關(guān)的公認(rèn)副作用，在治療組中更為常見,。兩組之間 Rodnan 皮膚評分或健康相關(guān)生活質(zhì)量沒有顯著差異。作為這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果,，美國食品和藥物管理局于 2019 年 9 月批準(zhǔn)在 SSc-ILD 患者中使用尼達(dá)尼布,。

吡非尼酮是一種具有抗纖維化和抗炎作用的藥物，顯示可降低 IPF 患者 FVC 隨時間的下降速度,，也在 SSc-ILD 中進(jìn)行了研究 [52],。5 例 SSc-ILD 患者在使用吡非尼酮治療后肺活量有所改善 [53]。一項(xiàng) II 期試驗(yàn)顯示 SSc-ILD 患者使用吡非尼酮16 周以上的耐受性,，盡管探索性分析未顯示肺功能有任何顯著變化 [37],。SLS III 試驗(yàn) (NCT03221357) 是一項(xiàng)正在進(jìn)行的 III 期試驗(yàn)，評估 MMF 聯(lián)合吡非尼酮與 MMF 聯(lián)合安慰劑在 SSc-ILD 患者中的療效,。

其他治療

肺康復(fù),、氧療和適當(dāng)?shù)囊呙缃臃N也是 SSc-ILD 治療的重要方面。對于確診為 GER 或食管動力障礙的患者,，我們建議采用綜合治療方法,。這包括非藥物干預(yù)（減輕體重、調(diào)整飲食和睡眠期間頭部抬高）,。除了對食管動力障礙使用促動力藥外,，還應(yīng)給予 GER 患者抗酸治療。合并肺動脈高壓需要額外治療,，但超出了本文的范圍,。自體干細(xì)胞移植和肺移植是晚期疾病患者的選擇，將在下面進(jìn)一步描述。

自體干細(xì)胞移植

鑒于 SSc 的自身免疫和炎癥性質(zhì),，造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 已被探索為一種可能的治療方式,，以“重置”免疫系統(tǒng)并防止疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)?？偟膩碚f,，SSc 中自體 HSCT 的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，移植后肺功能顯著改善 [54-56],。然而,，在所有三項(xiàng)試驗(yàn)中，在移植組的第一年觀察到發(fā)病率和死亡率顯著增高,，通常與治療毒性和感染相關(guān) [57],。在最近的硬皮病環(huán)磷酰胺或移植 (SCOT) 試驗(yàn)中，接受自體HSCT的患者在 54 個月和 72 個月時表現(xiàn)出肺功能統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善和更高的總生存率,。正如早期的研究,，該研究中 HSCT 組患者54個月時的每人年的嚴(yán)重感染率（0.21 對 0.13，P=0.09）和治療相關(guān)死亡率較高（3 對 0%）,。據(jù)報(bào)道,，SCOT 試驗(yàn)參與者的長期隨訪結(jié)果顯示，HSCT 組沒有死亡,，此外與對照組相比,，這些患者需要額外免疫調(diào)節(jié)藥物的比例顯著降低（8% vs. 39%， P = 0.01) [58],。目前有兩項(xiàng)試驗(yàn)正在積極納入,，這些研究正在進(jìn)一步評估采用不同處理方案的自體HSCT的安全性和有效性（NCT03630211 和 NCT01895244）。最近的 EULAR 推薦指出“應(yīng)考慮選擇性使用 HSCT 治療快速進(jìn)展的器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)的 SSc 患者”[59],。

肺移植

與大多數(shù)終末期肺部疾病相似,，肺移植可能是挽救SSc-ILD 患者生命的潛在選擇。根據(jù)國際心肺移植學(xué)會 (ISHLT) 的最新注冊報(bào)告,，迄今為止SSc-ILD 僅占所有肺移植的一小部分 (0.6%) [60],。SSc-ILD 患者被認(rèn)為是肺移植的高風(fēng)險(xiǎn)候選者，因?yàn)樵摷膊《嘞到y(tǒng)受累,，尤其是食管動力顯著受損和既往腎臟或心臟疾病的患者,。在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，慢性胃內(nèi)容物吸入已被確認(rèn)為發(fā)生慢性肺同種異體移植功能障礙 (CLAD) 的危險(xiǎn)因素,，后者是移植后死亡的主要原因 [61-63],。SSc 還可對小腸產(chǎn)生顯著影響，導(dǎo)致動力減退和小腸細(xì)菌過度生長,，從而導(dǎo)致吸收障礙和營養(yǎng)不良 [64],。作為 SSc 患者肺移植評估過程的一部分，應(yīng)仔細(xì)考慮和確認(rèn)原發(fā)性心臟受累和與肺動脈高壓相關(guān)的繼發(fā)性心臟病 [22,30]。

盡管 SSc-ILD 患者存在共存疾病問題,，但迄今為止的大部分證據(jù)（主要是精心選擇患者的單中心經(jīng)驗(yàn)）表明,，與非 SSc ILD 相比，短期和長期無 CLAD 生存率相似,，即使在患有嚴(yán)重食管功能障礙的患者中 [65,66],。這已在 ISHLT 共識文件的最新更新中得到確認(rèn)，該共識文件用于選擇肺移植候選者,，闡明“精心挑選的 SSc 患者可以成功接受肺移植”[67],。

總之，SSc-ILD 是發(fā)病率和死亡率的重要因素,，并且與健康相關(guān)的生活質(zhì)量受損有關(guān),。PFT 和 HRCT 聯(lián)合可用于篩查、診斷和療效評估及疾病進(jìn)展的監(jiān)測,。SSc-ILD 的治療方法一直在快速開發(fā),，最近批準(zhǔn)了針對某些進(jìn)展性纖維化 ILD 患者的抗纖維化治療。需要進(jìn)一步的工作來確認(rèn)那些可能從早期診斷和治療干預(yù)中獲益的患者,，其目標(biāo)是減少疾病活動性并預(yù)防終末器官損傷,。