高尿酸血癥( HUA) 是指嘌呤代謝異常引起血尿酸升高的一種代謝綜合征,，簡(jiǎn)單定義為非同日兩次血尿酸的水平超過(guò)420 μmol /L( 無(wú)論男女) ,。血尿酸過(guò)高時(shí)在血液或組織液中可析出尿酸鹽結(jié)晶，沉積在腎臟,、關(guān)節(jié)滑膜等多種組織中,，引起局部炎癥和組織損傷，最終發(fā)展為痛風(fēng)或尿酸性腎病,。近年來(lái)隨著生活水平的提高，高尿酸血癥 患病率逐年上升,。最新研究結(jié)果顯示中國(guó)HUA 的總體患病率為13.3%,，痛風(fēng)患病率為1.1%，高尿酸血癥 與痛風(fēng)密不可分,，并且是糖尿病,、心血管疾病、慢性腎臟病( CKD) 及腦卒中等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。

痛風(fēng)的診斷依然采用2015 年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)( ACＲ) /歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟( EULAＲ) 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),，將“至少1 此外肘關(guān)節(jié)或滑囊腫脹、疼痛或觸痛”作為診斷痛風(fēng)的必要條件,，將“在有癥狀的關(guān)節(jié)或滑膜液中發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結(jié)晶( MSU) 或出現(xiàn)痛風(fēng)石”作為確診的充分條件,，若不符合此項(xiàng)充分條件，則依據(jù)臨床表現(xiàn),、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果累計(jì)賦分,，≥8 分可臨床診斷痛風(fēng)。

一,、高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療

1． 無(wú)癥狀HUA 和痛風(fēng)起始治療的時(shí)機(jī)和控制目標(biāo)

對(duì)于無(wú)癥狀HUA 是否需要治療一直存在爭(zhēng)議,，多數(shù)指南提出不需要治療，大致理由包括以下3 點(diǎn): （1）只有少數(shù)HUA會(huì)發(fā)展成痛風(fēng),； （2）降尿酸治療對(duì)于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作缺乏足夠的臨床證據(jù),； （3） 降尿酸治療存在不良反應(yīng)。2020 年6 月最新版《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》對(duì)無(wú)癥狀HUA 患者的積極治療也持反對(duì)意見(jiàn),，認(rèn)為目前無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持無(wú)癥狀HUA 長(zhǎng)期降尿酸治療獲益超過(guò)治療費(fèi)用,，且無(wú)癥狀HUA 發(fā)展成痛風(fēng)的比例并不高。但越來(lái)越多的證據(jù)表明,，慢性HUA 除造成體內(nèi)尿酸鹽沉積外,，也是高血壓、代謝綜合征,、CKD 及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，而對(duì)無(wú)癥狀HUA 的降尿酸治療可改善患者心血管及腎臟不良終點(diǎn)事件發(fā)生。因此本指南指出無(wú)癥狀HUA 患者出現(xiàn)下列情況時(shí)可開(kāi)始降尿酸藥物治療：血尿酸水平≥540 μmol /L 或血尿酸水平≥480 μmol /L 且有下列合并癥之一：高血壓,、脂代謝異常,、糖尿病,、肥胖、腦卒中,、冠心病,、心功能不全、尿酸性腎石病,、腎功能損害( CKD 2 期及以上分期) ,。建議無(wú)合并癥患者血尿酸水平控制在＜ 420 μmol /L； 伴合并癥時(shí)建議控制在＜ 360 μmol /L,。對(duì)于伴痛風(fēng)發(fā)作的HUA 治療,，建議當(dāng)血尿酸≥480 μmol /L時(shí)開(kāi)始降尿酸藥物治療，控制目標(biāo)為血尿酸＜ 360 μmol /L; 但如患者伴其他心血管疾病高危因素或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,、慢性腎臟疾病及痛風(fēng)發(fā)作頻繁,，血尿酸≥420 μmol /L時(shí)即需積極治療，控制目標(biāo)為血尿酸＜ 300 μmol /L,。同時(shí)本指南強(qiáng)調(diào)降尿酸治療應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后2 ～ 4 周開(kāi)始,； 正在進(jìn)行降尿酸治療的急性發(fā)作患者不建議停藥。當(dāng)然,，血尿酸水平的控制也存在下限,，有研究指出低尿酸血癥是健康人發(fā)生腎功能異常的危險(xiǎn)因素，不建議將血尿酸水平長(zhǎng)期控制在＜ 180 μmol /L,。

2． 降尿酸藥物的選擇及堿化尿液

對(duì)于HUA 和痛風(fēng)發(fā)作間歇期,、慢性期的治療主要包括降尿酸治療和堿化尿液。本指南推薦意見(jiàn)4 指出選擇藥物時(shí)要充分考慮其適應(yīng)證,、禁忌證及高尿酸血癥的臨床分型,，使用時(shí)以小劑量起始、緩慢加量,、逐漸達(dá)標(biāo)為原則,。推薦別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風(fēng)患者降尿酸的一線用藥,，推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無(wú)癥狀HUA 患者降尿酸的一線用藥,，單藥足量足療程治療未達(dá)標(biāo)者可考慮聯(lián)合用藥。

( 1) 別嘌醇: 是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,，可抑制尿酸生成,，其藥效顯著、價(jià)格低廉,，但在我國(guó)人群中使用時(shí)其超敏反應(yīng)發(fā)生率較高,，一旦發(fā)生致死率可高達(dá)30%。已證實(shí)別嘌醇超敏反應(yīng)和HLA-B* 5801 有明顯相關(guān)性，漢族人群攜帶該基因型的頻率較高,。因此,，本指南建議在中國(guó)人群開(kāi)始別嘌醇治療前應(yīng)進(jìn)行HLA-B* 5801 基因檢測(cè)。

( 2) 非布司他: 是一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑,，由于其具有肝腎雙通道排泄的特點(diǎn),，可用于腎功能不全的患者。關(guān)于非布司他的心血管安全性問(wèn)題目前主要基于在痛風(fēng)合并心血管疾病患者中非布司他和別嘌醇的心血管安全性( CAＲES) 研究結(jié)果,，但對(duì)CAＲES 研究的設(shè)計(jì)及結(jié)果解讀還存在較多爭(zhēng)議,。同時(shí)在亞裔人群中目前并無(wú)充分證據(jù)支持非布司他可增加心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)，因此本指南仍推薦非布司他為痛風(fēng)患者的一線用藥,，推薦起始劑量為20 mg /d,，2 ～ 4 周血尿酸水平仍未達(dá)標(biāo)可增加至20 mg /d，最大劑量為80 mg /d,。

( 3) 苯溴馬隆: 通過(guò)抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1( UＲAT-1) 抑制腎小管尿酸重吸收，以促進(jìn)尿酸排泄,，對(duì)腎臟排泄不良型較為適用,。本指南推薦起始劑量為25 mg /d，2 ～ 4 周血尿酸水平未達(dá)標(biāo)可增加25 mg /d,，最大劑量為100 mg /d,。

( 4) 堿化尿液: 在使用促尿酸排泄藥物時(shí)，是否需要堿化尿液目前也存在爭(zhēng)議,， 2020 年ACR 指南指出目前尚無(wú)充分證據(jù)支持在使用促尿酸排泄藥物時(shí)需常規(guī)檢測(cè)尿尿酸水平及堿化尿液,。但在已知有腎結(jié)石或中重度腎功能不全( CKD 3 期及以上分期) 患者中不宜使用促尿酸排泄藥物。而本指南在推薦意見(jiàn)5 中提出HUA 和痛風(fēng)患者堿化尿液的必要性,，指出HUA 和痛風(fēng)患者最佳晨尿pH 值為6.2 -6.9,，過(guò)低會(huì)使腎結(jié)石發(fā)生率增高，過(guò)高雖可增加尿尿酸溶解度,，但也會(huì)增加鈣鹽結(jié)石發(fā)生率,。臨床上常用于堿化尿液的藥物為碳酸氫鈉、枸櫞酸制劑,，常用使用方式為口服,，劑量為0.5 - 1. 0 g，頻率為每日3 次,。

3． 急性發(fā)作期的抗炎鎮(zhèn)痛治療及降尿酸治療初期的預(yù)防

一旦痛風(fēng)急性發(fā)作,，應(yīng)盡早開(kāi)始抗炎鎮(zhèn)痛治療，EULAＲ 推薦治療時(shí)間為痛風(fēng)發(fā)作12 h 內(nèi),，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)( CＲA) 推薦治療時(shí)間為痛風(fēng)發(fā)作24 h 內(nèi),。痛風(fēng)急性發(fā)作期治療主要包括小劑量秋水仙堿、非甾體抗炎藥( NSAID) 、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,。本指南推薦意見(jiàn)6 中對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的治療方案及某些特殊人群進(jìn)行了詳細(xì)推薦,，指出應(yīng)盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAID( 足量、短療程) ; 有禁忌,、療效不佳或不耐受時(shí),，可全身使用糖皮質(zhì)激素; 對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)或長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林患者可優(yōu)先選用選擇性環(huán)氧化酶2 抑制劑( 塞來(lái)昔布) ，以減少藥物合用的不良反應(yīng); 痛風(fēng)累及多關(guān)節(jié),、大關(guān)節(jié)或有全身癥狀時(shí),，可首選全身糖皮質(zhì)激素治療; 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法( VAS) 評(píng)分≥7 分、≥2 個(gè)大關(guān)節(jié)受累,、多關(guān)節(jié)炎,、一種藥物療效差時(shí)，建議聯(lián)合使用兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物,，如小劑量秋水仙堿與NSAID,、小劑量秋水仙堿與全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素與其他任何形式的組合,，但本指南不推薦NSAID 和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用,，可能考慮到胃腸道不良反應(yīng)的疊加。本指南對(duì)于各種形式的痛風(fēng)發(fā)作均作出了用藥推薦,，同時(shí)也具體指出了藥物的選擇和使用的具體劑量，然而2016 年CＲA 優(yōu)先推薦使用NSAID 控制急性痛風(fēng)發(fā)作,，本指南并未指出NSAID 和小劑量秋水仙堿使用的優(yōu)先順序,。歐美指南多將糖皮質(zhì)激素作為痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的一線用藥，但有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,，反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不僅會(huì)增加痛風(fēng)石的發(fā)生，還會(huì)增加痛風(fēng)石破潰的幾率,。因此本指南對(duì)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行嚴(yán)格限制,，將其作為二線用藥，當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié),、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時(shí)才推薦短期全身應(yīng)用,。

4． 難治性痛風(fēng)的定義及治療原則

難治性痛風(fēng)是世界難題，也是國(guó)際關(guān)注的重點(diǎn),，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)難治性痛風(fēng)的定義和治療尚缺乏統(tǒng)一共識(shí),。本指南結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新指南、共識(shí)及國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐給出以下3 條建議,，滿足以下3 條中的1 條即可診斷為“難治性痛風(fēng)”: ( 1) 單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量,、足療程,，但血尿酸仍≥360 μmol /L;( 2) 接受規(guī)范化治療，痛風(fēng)仍發(fā)作≥2 次/年; ( 3) 存在多發(fā)性和( 或) 進(jìn)展性痛風(fēng)石,。對(duì)于難治性痛風(fēng)的治療,，主要是降低尿酸水平和控制癥狀發(fā)作，本指南推薦使用聚乙二醇重組尿酸酶制劑( 普瑞凱希) 進(jìn)行降尿酸治療,，對(duì)于疼痛反復(fù)發(fā)作,、常規(guī)藥物無(wú)法控制的痛風(fēng)患者，可使用白細(xì)胞介素( IL) -1 或腫瘤壞死因子( TNF) -α 拮抗劑,，如果痛風(fēng)石出現(xiàn)局部并發(fā)癥或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時(shí),，可考慮手術(shù)治療。

二,、高尿酸血癥 和痛風(fēng)的管理

1． 保持健康的生活方式：包括控制體重,、規(guī)律運(yùn)動(dòng); 限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入; 鼓勵(lì)奶制品和新鮮蔬菜的攝入及適量飲水; 不推薦也不限制豆制品( 如豆腐) 的攝入,。其中對(duì)于豆制品的攝入未作明確推薦或限制,，2016 年CＲA 制定的中國(guó)痛風(fēng)診療指南提倡食用植物蛋白，但2012 年ACＲ 及2016 年EULAＲ 制定的最新指南并未提及,，此外有研究表明豆制品的嘌呤含量因加工方式而有所差異,，因此本指南不推薦也不限制豆制品的攝入。

2． 知曉并終生關(guān)注血尿酸水平的影響因素,，始終將血尿酸水平控制在理想范圍: 血尿酸水平升高是HUA 和痛風(fēng)相關(guān)合并癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因,。所有患者需知曉要終生將血尿酸水平控制在理想范圍( 240 ～ 420 μmol /L) ,，并為此可能需要長(zhǎng)期甚至終身服用降尿酸藥物。這與2020 年5 月最新版《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南》建議痛風(fēng)患者“有條件推薦無(wú)限期使用降尿酸藥物”一致,，要樹(shù)立患者長(zhǎng)期治療的意識(shí),。

3． 了解HUA 和痛風(fēng)的危害，篩查及監(jiān)測(cè)相關(guān)并發(fā)癥,，控制合并癥: HUA 和痛風(fēng)是慢性代謝性疾病,，可損害多個(gè)靶器官，應(yīng)及早監(jiān)測(cè),，從而達(dá)到早期診斷及治療的目的,。此外，痛風(fēng)與多種疾病互為因果,，如CKD,、心血管疾病及糖尿病等，控制好相關(guān)合并癥對(duì)痛風(fēng)的預(yù)防與治療也至關(guān)重要。