對于包括奇點糕在內(nèi)的吃貨們來講,，餐桌上的大魚大肉是必不可少的。畢竟一塊紅燒肉,、一串烤腸,，亦或是一頓涮肥牛卷火鍋,，都可以瞬間讓人元氣滿滿。

但在享受美食的同時,，心血管疾病的風(fēng)險也悄悄靠近……

近日,，美國哈佛大學(xué)華裔 Qi Sun教授團(tuán)隊，通過高通量測序在一項縱向隊列研究中鑒定出10個與TMAO產(chǎn)生相關(guān)的腸道微生物,。在這個基礎(chǔ)上,，他們發(fā)現(xiàn)，只有在上述腸道微生物豐度高的人群中,，大量攝入紅肉或富含膽堿的飲食才與TMAO存在明顯的正相關(guān),，尤其是Alistipes shahii。

這一結(jié)果強化了飲食方式與某些特異的腸道微生物互作,，產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物TMAO,，進(jìn)而影響心血管代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展[1]。

簡單地說,，這個研究告訴我們,，在人的腸道內(nèi)至少有10種微生物，會將我們吃的紅肉等食物變成TMAO,，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生,。

這一重要研究成果發(fā)表在著名期刊Gut上。

論文首頁截圖

而在此之前,，有很多研究表明,，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO在動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[2,3]。

紅肉中富含膽堿,、L肉堿,、甜菜堿，作為三甲胺的營養(yǎng)前體物質(zhì),，在腸道菌群的作用下可以生成三甲胺（TMA）,，經(jīng)循環(huán)進(jìn)入肝臟后在氧化酶的作用下生成TMAO[3]，從而促進(jìn)糖尿病,、肥胖,、動脈粥樣硬化、卒中等心腦血管疾病的發(fā)生,。

魚肉類攝入也與外周循環(huán)TMAO水平增加有關(guān),，但過多的魚肉攝入不會增加心血管疾病的代謝風(fēng)險[4]，這表明在飲食,、腸道微生物,、TMAO水平與心血管疾病的風(fēng)險之間存在較為復(fù)雜的關(guān)系。

腸道微生物與TMAO的產(chǎn)生密切相關(guān),。在飲食習(xí)慣相同的情況下,，腸道微生物組成不同的個體,，產(chǎn)生腸源性代謝產(chǎn)物TMAO的能力也不同。然而,，在飲食習(xí)慣不同的情況下,，腸道微生物產(chǎn)生TMA/TMAO的差異有何不同目前尚不清楚。

某些特異的腸道菌屬如Clostridium可以預(yù)測TMAO循環(huán)水平的高低,，這一結(jié)論在小規(guī)模臨床實驗中利用L-肉堿激發(fā)試驗得以驗證[5],。最近，生物信息學(xué)分析也從腸道菌群功能候選基因中篩選出了存在與TMA產(chǎn)生相關(guān)的腸道微生物[6],。

然而,，對于長期飲食結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜的個體來講，腸道菌群與TMAO的關(guān)系也更為復(fù)雜,。此外,，在長期飲食結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜的情況下，與TMA產(chǎn)生相關(guān)的腸道微生物在心臟代謝性疾病中的作用有待進(jìn)一步探討,。

烤肉香啊

為了搞清楚這個問題,，Qi Sun教授團(tuán)隊研究了男性生活方式驗證隊列（MLVS）的數(shù)據(jù)[7]。

MLVS研究從2011年開始招募,，共招募了914名年齡在45-80歲之間的成年男性患者,，參與者無冠心病、卒中,、腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等,。最終有307名MLVS參與者被納入本研究。

在隨訪的6個月期間,，收集了925份大便標(biāo)本及473份血液標(biāo)本,，研究人員對這些樣本進(jìn)行了宏基因組學(xué)和宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。參與者的長期飲食結(jié)構(gòu)評估是基于食物頻率問卷調(diào)查（FFQ）獲取,。

本研究中男性生活方式驗證研究（MLVS）實驗設(shè)計及實驗結(jié)果分析流程

研究人員分析參與者的基線特征發(fā)現(xiàn),，血漿TMAO水平越高的男性，年齡更大,，體能活動更少,，BMI指數(shù)更高，血漿高密度脂蛋白HDL-C水平偏低,，并且飲食攝入的紅肉含量更高,，血漿TMA前體膽堿和L-肉堿濃度也偏高。

多變量分析發(fā)現(xiàn),，不管是長期還是短期的紅肉攝入，均與血漿TMAO水平呈正相關(guān),。

長期與短期紅肉攝入與TMAO循環(huán)水平相關(guān)

既然TMAO是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物,，那么這些健康人群中具體哪些腸道菌群與TMAO特異相關(guān)呢,？這些特異的腸道菌群與飲食習(xí)慣、心血管代謝疾病的風(fēng)險又有怎樣的關(guān)系呢,？

研究人員將大便標(biāo)本進(jìn)行宏基因組學(xué)測序,，發(fā)現(xiàn)無論是在長期飲食評估還是短期飲食評估方面，紅肉及膽堿攝入量越多,，TMAO水平越高,，腸道微生物的多樣性越低。

在校正年齡,、BMI,、運動量、吸煙,、抗生素及益生菌等混雜因素后,，研究人員鑒定出10個菌的相對豐度與血漿TMAO濃度明顯相關(guān)，包括8個厚壁菌（Clostridium citroniae, C. nexile, C. clostridioforme, Clostridiales bacterium 17 47FAA, Eubacterium hallii, E. biforme, Erysipelotrichaceae bacterium 21–3,，Roseburia hominis）,、1個擬桿菌（Alistipes shahii）、1個放線菌（Eggerthella）,，有4個菌屬的相對豐度＞0.1%,，其余6個豐度相對較低（0.005%-0.1%）。

系統(tǒng)發(fā)育樹分析與TMAO顯著相關(guān)的腸道菌屬

接下來,，研究人員根據(jù)篩選出來的4個與TMAO產(chǎn)生高度相關(guān)的腸道菌屬（E. hallii, R. hominis, A.shahii, E. biforme）,，將參與者分為TMAO相關(guān)菌屬高豐度組和低豐度組，發(fā)現(xiàn)僅僅在TMAO相關(guān)菌屬高豐度組中,，長期飲食習(xí)慣和短期紅肉攝入量與血漿TMAO水平的具有明顯的關(guān)聯(lián)性（P-interaction=0.003）,。

這個結(jié)果將飲食、腸菌和TMAO緊密聯(lián)系在一起,。

TMAO相關(guān)菌屬高豐度組中紅肉攝入量與血漿TMAO水平的相關(guān)性

那心血管代謝性疾病高風(fēng)險指標(biāo)與血漿TMAO水平又是怎樣的關(guān)系呢,？

研究人員通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：血漿TMAO水平與糖化血紅蛋白HbA1c正相關(guān)，與高密度脂蛋白HDL-C負(fù)相關(guān),。

而在與TMAO高度相關(guān)的菌屬中,，Alistipes shahii可以明顯加強紅肉攝入量與心血管代謝風(fēng)險標(biāo)志物（糖化血紅蛋白HbA1c及高密度脂蛋白HDL-C）的相關(guān)性（P-interaction=0.01）。

A圖示血漿TMAO水平與心血管代謝風(fēng)險標(biāo)志物的相關(guān)性,；

B圖示Alistipes shahii與代謝疾病風(fēng)險標(biāo)志物的相關(guān)性

最后研究人員還對腸道微生物進(jìn)行了功能方面的分析,，一些膽堿TMA裂解酶、激活酶（CutC/D）和肉堿單加氧酶/還原酶（CntA/B）相關(guān)基因與血漿TMAO濃度增高有關(guān),。這表明,，或可通過調(diào)節(jié)某些特異性的腸道菌群及其功能，降低血漿TMAO水平,，減小心血管代謝性疾病的風(fēng)險,。

總的來說,，本研究通過納入健康成年男性作為研究對象，基本打通了飲食→腸菌→TMAO→心血管疾病這條邏輯鏈,。簡單來說,，就是紅肉通過腸道菌群，使血漿TMAO水平升高,，進(jìn)而增加心臟代謝性疾病風(fēng)險,。

怎么樣，看看現(xiàn)在手上的羊肉串,、烤腸,、肥牛卷和紅燒肉，還香嗎,？

參考文獻(xiàn)

1. Li J, Li Y, Ivey KL, et al. Interplay between diet and gut microbiome, and circulating concentrations of trimethylamine N-oxide: findings from a longitudinal cohort of US men [published online ahead of print, 2021 Apr 29]. Gut. 2021;gutjnl-2020-322473. doi:10.1136/gutjnl-2020-322473

2. Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, et al. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17(1):49-60. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.011

3. Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016 ; 165 (1) : 111-124. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.011

4. Schmedes M, Brejnrod AD, Aadland EK, et al. The Effect of Lean-Seafood and Non-Seafood Diets on Fecal Metabolites and Gut Microbiome: Results from a Randomized Crossover Intervention Study. Mol Nutr Food Res. 2019;63(1):e1700976. doi:10.1002/mnfr.201700976

5. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-585. doi:10.1038/nm.3145

6. Rath S, Heidrich B, Pieper DH, Vital M. Uncovering the trimethylamine-producing bacteria of the human gut microbiota. Microbiome. 2017;5(1):54. Published 2017 May 15. doi:10.1186/s40168-017-0271-9

7. Mehta RS, Abu-Ali GS, Drew DA, et al. Stability of the human faecal microbiome in a cohort of adult men. Nat Microbiol. 2018;3(3):347-355. doi:10.1038/s41564-017-0096-0